常見病「尿路感染」,為什麼越來越難治瞭?

2年瞭。周女士吃瞭成箱的抗生素,尿路感染仍反反復復。一旦發作,上廁所就是受刑。淌

2年瞭。周女士吃瞭成箱的抗生素,尿路感染仍反反復復。

一旦發作,上廁所就是受刑。淌下的每一滴尿都像刀子,入肉三分的疼痛讓小腿肚跟著打顫。

尿意無窮盡。剛上完廁所,沒幾分鐘又想去。可真坐上馬桶,怎麼用力都擠不出來。憋很久也就淅淅瀝瀝幾滴。

尿路感染在全球都是多發的感染性疾病。在中國,其發生率僅次於呼吸道感染,位列感染性疾病第二位。它在女性中更多見,年發病率近10%。

恰恰是這麼一個臨床高發病,在全球都面臨一個難題:用於治療尿路感染的多種抗生素耐藥性流行率,顯著上升。“原先口服藥就能治愈的,如今要輸液甚至住院。而且,可能反復發作。”美國“凱撒健康新聞”指出。

“似乎任何藥物對我都不起作用。此時此刻,我就在擔心復發、要再吃抗生素。想到這個,就後背發涼。”周女士說。

“抗生素大量應用,導致我國尿路感染病原體的分佈、耐藥性等發生改變。很多中老年女性頻繁發作,部分原因就在於耐藥。”復旦大學附屬華山醫院泌尿外科副主任醫師鐘山說。

耐藥的尿路感染,多瞭

周女士清晰記得,自己第一次犯病時,醫生結合癥狀等,判斷是單純性尿路感染,開瞭一盒頭孢和一些中成藥。

單純性尿路感染是區別於復雜性尿路感染而言的。後者特指尿路感染合並一些增加病情復雜風險的因素,如合並糖尿病、免疫功能低下等全身性問題,或合並泌尿系統解剖性、功能性問題等。

在周女士看來,“單純”意味著“問題不大,好治”。

如她所願,用藥僅1天,尿頻、尿痛、尿不盡等癥狀明顯好轉。她按醫囑,用完所有藥。照醫生說的,沒什麼癥狀就是好瞭,不用復查。

兩個月後,沒有任何誘因或征兆,周女士復發瞭。她又去看醫生,換瞭一種抗生素。癥狀再度消失。1個月後又復發。

當那種疼痛、尿頻、尿不盡的感覺再次出現時,一瞬間,負面情緒洶湧襲來。

“按療程用藥、多喝水、保持鍛煉、提高抵抗力、少吃辛辣、夫妻生活後要清潔……我都做到瞭,為什麼不好?”周女士不解。

經朋友介紹,周女士換瞭一傢醫院問診。醫生稱,長期、反復用抗生素,周女士可能耐藥瞭。

世界衛生組織(WHO)2020年數據顯示,在全球觀察到治療尿路感染的常用抗生素的高耐藥率。環丙沙星(喹諾酮類藥物)是治療尿路感染的主要抗生素之一。針對大腸桿菌感染,該藥的耐藥率為8.4%-92.9%。

大腸桿菌是導致尿路感染的最常見的病原體。我國資料顯示,喹諾酮類藥物耐藥大腸桿菌的比例一直在增加。

此外,《上海周浦地區2016年至2020年尿路感染者病原體分佈情況及耐藥性檢測》等研究表明,我國多地分離病原體,均表現出對臨床常用抗生素有不同程度耐藥性。除喹諾酮類藥物外,還包括青黴素類、頭孢菌素類、磺胺類等。

上海同濟大學附屬東方醫院藥學部主任藥師翟曉波說:“尿路感染多重耐藥菌甚至泛耐藥菌發生率有上升趨勢。這提高瞭治療的難度。”

“耐藥意味著治療費用更昂貴,過程更復雜,治療周期延長,更易復發。”曾主導美國抗生素耐藥大型薈萃研究的喬治·華盛頓大學團隊表示,其研究旨在提醒臨床,治療尿路感染,喹諾酮類和磺胺類藥物可能不再靈驗,必須考慮耐藥問題。

金標準為何“不好使”

“3年前,我們治療尿路感染用左氧氟沙星(喹諾酮類藥物),效果很好。這兩年再用,很多病人都顯示耐藥,說明這藥應用太多太濫瞭。”鐘山說。

這其中有患者“自療但藥不對癥”等問題。比如,不舒服瞭就去藥房買藥自療。或聽人介紹某藥好,買來就吃。

歐洲泌尿協會《泌尿外科感染指南(2020年版)》指出,尿路感染應推遲治療,直至尿細菌培養等查出病原體。同時,應在開始治療前進行尿道拭子培養,以確定抗生素敏感性。

“臨床治療尿路感染,非常註重做尿培養和藥敏。這樣才能確認病原體,針對性使用抗生素。”鐘山介紹。

但要達成這個診療“金標準”並不容易。“有時候,患者等不及結果。”翟曉波表示。

以尿培養為例,要求在采樣前5天內沒用過抗生素。采樣後,約需24小時才能培養出細菌。

藥敏試驗耗時更長。“最快3天,一般六七天。”翟曉波坦言,在這一前提下,醫生大多會經驗性用藥。

鐘山介紹,經驗性用藥基於一定的臨床研究、數據、診療經驗,大部分都很成功。醫生會根據患者感染部位、發病情況、發病場所(醫院感染還是社區感染)、既往用藥史及治療反應等,推測可能的病原體,並結合當地細菌耐藥性監測數據,進行處方。

獲知尿培養及藥敏試驗結果後,或前期治療效果不好、病情復雜時,可以調整用藥。

日本也有類似情況。根據其診療共識,如無法立即獲得結果,通常會開始經驗性治療,直到獲得結果為止。

有時,“經驗性用藥”會夾雜醫患的個人喜好。日本研究顯示,並非所有醫生都認同,喹諾酮類藥物是治療復雜性尿路感染的一線藥物,有些人更愛用頭孢。

患者偏好則集中在“更愛高階、昂貴的新藥”。

“碳青黴烯類抗生素是抗菌譜最廣、抗菌活性最強的新型抗生素,臨床稱它為王牌抗生素。很多人都在打聽這個藥,甚至到我們醫院看病、點名要用。”鐘山稱,對高階藥物的“迷戀”,國內外都存在。

作為中華醫學會泌尿外科學會感染與炎癥學組委員,他表示,學界一直在強調、提倡,不能隨意上升抗生素層級,避免日趨無效,導致更難治療的感染和死亡。

2021年,鐘山和同事接到一例外地轉診患者。因尿路感染合並輸尿管、腎臟結石等,該名患者做過取石手術。術後放置瞭輸尿管支架管。

按照常規,支架管放置2-4周要拔除。但該名患者遇到一個問題:一拔管就高燒。試瞭3次,都沒成功。入院後,鐘山為其安排瞭膀胱鏡檢查,發現膀胱內有大量白色斑點。經培養證實是白色念珠菌,一種真菌感染。

“我們後來分析病史,發現患者曾反復、大劑量、用過多種抗生素,其中不乏高階的。這把正常的菌群都淹沒瞭,但獨獨殺不死真菌。”鐘山解釋。

2019年10月,上海市公共衛生臨床中心接診一位反復尿路感染患者。最後證實,“病因”是感染克雷伯菌(肺克菌)。這是世界公認的耐藥性最強、危害最大、分佈最廣的“超級細菌”,無敏感抗生素可用。

新型抗生素在哪裡?

“人們正在死於常見的、以前可以治療的感染。”《柳葉刀》今年初發文指出,2019年全球有120餘萬人直接死於抗生素耐藥性的細菌感染。另有多達500萬人的死亡,與抗生素耐藥有關。

相關疾病包括但不局限於尿路感染、下呼吸道感染等。

該文建議,作為預防性措施,應緊急投資研發新型抗生素,以及更明智地使用現有藥物。

翟曉波非常認可這一建議,但坦言目前新型抗生素研發不多。

“新型藥物的臨床管道已經幹涸。”WHO於2020年發文指出。

根據“美國凱撒新聞”報道,該國大型制藥公司多已放棄抗生素研發。過往曾成功推出抗生素的12傢制藥企業中,有7傢在過去10年因抗生素業務不佳而破產或退場。

“抗生素研發是一項很可能賠本的投資。”“美國凱撒新聞”分析,一方面,耐藥性是長期存在的嚴峻威脅,但當下90%-95%的病原體沒有耐藥。從病情看,大多數人不需要新藥。

NIH於2020年發佈調查稱,約13.9萬例革蘭氏陰性感染病例中,隻有1,352例屬於難治的耐藥型,約占1%。

另一方面,在全球振臂高呼、合理使用抗生素的大背景下,相關藥物研發壁壘高、難度大、回報低。投資者對之缺乏興趣。

“抗生素是文明的重要組成部分。”美國波士頓大學法學教授凱文·奧特森(Kevin Outterson)指出,必須持續更新,否則我們將滑回“前抗生素時代”。

病情反復下,醫患關系緊繃

周女士表示,自己曾給很多人推薦過最初問診的那名醫生。多次復發後,她連那傢醫院都不想去。

如今,她已換過四五傢醫院。有時,一傢醫院看過兩名以上醫生。

她似乎找不到值得信任的那個瞭。

“我的很多患者跨過大半個上海,來華山找我。就是對此前的醫生、醫院和治療措施缺乏信任。”鐘山說。

他看過一些患者的診療記錄,發現上一個醫生診療沒錯、要求做的檢查也都對。但,患者拒絕瞭。“他認為這是醫院想賺錢。因病久治不愈而產生的醫患矛盾蠻多的。”鐘山說。

近年,中華醫學會泌尿外科學會感染與炎癥學組一直在組織全國宣講。內容包括提醒臨床醫生正確使用抗生素。講解最新知識,如正確認識老年人的無癥狀菌尿、無需抗生素治療等。

強調快速尿培養、藥敏試驗,也是重點之一。“不久前,學組做過一項調查,旨在瞭解我們有沒有卡脖子的技術或藥物。結果發現,最主要的問題仍是快篩和檢測。這個問題解決瞭,對癥用藥的問題也就解決瞭。”鐘山說。

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