毛黴菌病診療新進展:血清毛黴菌qPCR助力早期診斷與治療 – 研究速遞

毛黴菌病診斷難,PCR助判斷毛黴菌病(mucormycosis)又稱接合菌病,是

毛黴菌病診療新進展:血清毛黴菌qPCR助力早期診斷與治療 - 研究速遞

毛黴菌病診斷難,PCR助判斷

毛黴菌病(mucormycosis)又稱接合菌病,是一類條件致病性真菌病。據統計,毛黴菌病的年發病率大約為1.7/10001,近20年來毛黴菌病的發病率有逐漸升高的趨勢2。毛黴菌病的主要感染途徑為空氣中的孢子吸入,其他途徑還包括直接攝入和皮膚接觸。

毛黴菌感染的發生率隨著免疫功能嚴重低下人群的增多而顯著上升,由於無特異性臨床表現、無特異性生物標志物檢測且毛黴菌培養陽性率低,毛黴菌病診斷和治療仍然面臨極大困難,往往容易誤診為細菌、病毒、結核及其他類型的真菌感染,嚴重影響患者預後3。有研究顯示,當組織病理學為陽性但培養結果為陰性時,血清毛黴菌聚合酶鏈反應(PCR)測序也可能有助於識別致病菌種4。

近期,Clin Infect Dis發表瞭一項前瞻性多中心研究,旨在評估毛黴菌定量PCR(qPCR)在毛黴菌病的早期診斷與隨訪中的作用5。

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血清毛黴菌qPCR或將打開毛黴菌病診療新格局

01 研究方法

前瞻性納入232例疑似侵襲性黴菌病(IMD)的患者(隊列一),另外納入13例確診或擬診毛黴菌病的患者(隊列二)。對於疑似IMD的患者,從診斷之日起,每周采集兩次血清樣本進行血清qPCR檢查,直到至少兩次連續獲得陰性結果。如果血清qPCR檢查結果符合上述標準,則在診斷前30天采集的血清樣本使用相同的血清qPCR檢測。

02 研究結果

隊列一中存在118例(51%)患者疑似或已診斷為IMD,其中14例(12%)患者為混合真菌感染。其餘114例(49%)患者疑似為黴菌感染或其他真菌(念珠菌、隱球菌)、細菌或病毒感染或非傳染性疾病。

在上述隊列一的118例患者中,有27例(12%)患者疑似(n=7)或確診(n=20)為毛黴菌病,其中23例血清樣本中至少有一份毛黴菌血清qPCR呈陽性。毛黴菌血清qPCR敏感性為85.2%,特異性為89.8%,陽性和陰性預測值分別為52.3%和97.9%,陽性和陰性比分別為8.3和0.17,如表1所示。

表1:隊列一患者中的血清毛黴菌qPCR的性能和診斷準確性

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由於確診量較少,因此研究人員在同個時期、同個中心額外招募瞭隊列二的患者[擬診

為毛黴菌病(n=3)、已確診為毛黴菌病(n=10)]。在隊列二的患者均有一份血清qPCR檢測結果為陽性。兩組隊列的40例患者中有36例至少有一份血清qPCR檢測結果為陽性(圖1)。

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圖1:血清毛黴菌qPCR 樣本鑒定結果

值得註意的是,9例真菌培養呈陰性的患者,其血清樣品經過根毛黴菌qPCR檢測呈陽性。在首次陽性真菌學或組織學樣本的采樣日期之前,觀察到首次陽性qPCR樣本的中位時間為四天(IQR,0-9),在首次影像學檢查之前,觀察到首次陽性qPCR樣本的中位時間是一天[IQR,(-2)-6](表2)。

表2:40例疑似或確診毛黴病患者及僅毛黴病qPCR陽性組患者的主要特征

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在36例血清毛黴菌qPCR呈陽性的患者中,3例患者由於在首次qPCR呈陽性後8天內死亡,因此未給予兩性黴素B脂質體(L-AMB)治療。其他33例患者在首次血清qPCR呈陽性後兩天(IQR,1-8)給予L-AMB治療。有30例患者每周定期進行兩次血清采樣,其中21例在接受L-AMB治療四天(IQR,2-6)血清qPCR呈陰性(表3)。治療開始後7天內qPCR轉為陰性的患者30天和6個月存活率(分別為86%和57%)顯著高於qPCR仍呈陽性的患者(0%)(表4)。患者接受L-AMB治療開始後7天內qPCR呈陰性與30天死亡率降低呈現85%相關[調整後的HR=0.15,95%CI(0.03-0.73),p = 0.02],與6個月死亡率降低呈現88%相關(aHR=0.12;95%CI,0.03-0.40;p=0.001)

表3:40例疑似或確診毛黴病患者及僅毛黴病qPCR陽性組患者的主要特征

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在隊列一中有18例患者宿主因素、影像學檢查均為毛黴菌病,且真菌學檢查中唯一的陽性結果為毛黴菌qPCR檢測結果。將該18例患者稱為僅毛黴病qPCR陽性組。在這18例患者中有15例患者接受瞭BAL真菌培養,結果仍為陰性。其餘3例患者無法進行真菌學檢查。該組中16例患者在首次血清qPCR陽性後兩天(IQR,1-4)內接受瞭L-AMB治療,開始治療後3天(IQR,0-4),14例患者的血清qPCR轉為陰性(表2)。L-AMB治療開始後7天內qPCR轉為陰性的患者30天和6個月存活率(分別為100%和79%)顯著高於qPCR仍呈陽性的患者(0%)(p<0.05)(表4)。

表4:40例疑似或確診毛黴病患者及僅毛黴病qPCR陽性組患者主要特征

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小結

早期診斷和及時開始特異性抗真菌治療對於改善毛黴菌病的預後至關重要,血清毛黴菌qPCR是一種無創技術,可幫助預測毛黴菌病的診斷並觸發早期靶向抗真菌治療,也有助於毛黴菌病治療與隨訪。目前,在一項前瞻性多中心研究中證明瞭該檢測方法有著標準化和較好的表現,支持在臨床中添加血清毛黴菌qPCR檢查以改善毛黴菌病的管理。

參考文獻:

1 .Muqeetadnan, M.; Rahman, A.; Amer, S.; Nusrat, S.; Hassan, S.; Hashmi, S.: Pulmonary mucormycosis: an emerging infection. Case Rep Pulmonol 2012, 2012, 120809.

2.Bitar, D.; Van Cauteren, D.; Lanternier, F.; Dannaoui, E.; Che, D.; Dromer, F.; Desenclos, J. C.; Lortholary, O.: Increasing incidence of zygomycosis (mucormycosis), France, 1997-2006. Emerg Infect Dis 2009, 15, 1395-401.

3.段曉光,張曉娟,王巖,王海旭,孫同文.顱內毛黴菌感染的診治[J].中華急診醫學雜志,2019(07):893-895.

4.Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D,et al.Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium.Lancet Infect Dis. 2019 Dec;19(12):e405-e421.

5.Millon L, Caillot D, Berceanu A, et al. Evaluation of serum Mucorales PCR for the diagnosis of Mucormycoses: The MODIMUCOR prospective trial [published online ahead of print, 2022 Jan 5]. Clin Infect Dis. 2022;ciab1066. doi:10.1093/cid/ciab1066

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