HIV研究進展(2022年7月)

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, H

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,獲得性免疫缺陷綜合征)病毒,是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。

1983年,HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒(lentivirus),屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞,進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程,導致免疫系統癱瘓,從而致使各種疾病在人體內蔓延,最終導致艾滋病。由於HIV的變異極其迅速,難以生產特異性疫苗,至今無有效治療方法,對人類健康造成極大威脅。

自上世紀八十年代以來,艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織(WHO)統計,據估計,2017年,全世界有3690萬人感染上HIV,其中僅59%的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法(ART)治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一,因此急需深入研究HIV的功能,以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量復制對免疫系統造成損害,HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作,但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

小編梳理瞭一下近期生物谷報道的HIV研究方面的新聞,供大傢閱讀。

1.Nature子刊:新研究對HIV如何逃避免疫監測提出新的見解

doi:10.1038/s42003-022-03235-w

加拿大多倫多大學醫學微生物學專業的住院醫師Jonathan Cook博士正在研究HIV病毒上的關鍵蛋白,這些蛋白對於開發有效的HIV疫苗至關重要。Cook說,“這些蛋白非常有趣,因為它們是病毒感染人類的必要條件。通過阻斷它們的功能,我們可以避免你經常看到的多種感染。”

在一項新的研究中,Cook與多倫多大學醫學院的Jeffrey E. Lee教授和Lee實驗室的Adree Khondker揭示瞭關於HIV病毒如何與免疫系統相互作用的新信息。相關研究結果近期發表在Communications Biology期刊上,論文標題為“Conformational plasticity of the HIV-1 gp41 immunodominant region is recognized by multiple non-neutralizing antibodies”。

HIV研究進展(2022年7月)

Fab 3D6與HIV-1 gp41 PID結合在一起時的整體結構,圖片來自Communications Biology, 2022, doi:10.1038/s42003-022-03235-w。

利用薩斯喀徹溫大學加拿大光源(Canadian Light Source)發出的CMFC光束線,這些作者分析瞭HIV病毒表面上的蛋白。他們發現一種稱為gp41的蛋白的主要免疫優勢區(primary immunodominant region, PID)充當瞭誘餌—將免疫系統的反應轉移到一個錯誤的目標。這種策略使這種病毒能夠成功地感染人類細胞並導致疾病。

2.Nat Biotechnol:一種新型技術或僅需通過單次註射就能治療HIV感染

doi:10.1038/s41587-022-01328-9

近日,一篇發表在國際雜志Nature Biotechnology上題為“In vivo engineered B cells secrete high titers of broadly neutralizing anti-HIV antibodies in mice”的研究報告中,來自以色列特拉維夫大學等機構的科學傢們通過研究開發瞭一種新型獨特的AIDS療法,其或能被開發成為疫苗或對HIV患者進行一次性治療。本文研究中,研究人員分析瞭如何工程化改造患者機體中的B細胞,從而促使其分泌抗HIV抗體來應對病毒的感染。

在過去20年裡,由於實施瞭將這種致死性疾病轉化為慢性疾病的治療性手段,很多AIDS患者的生活得到瞭明顯改善,然而,在找到能為患者提供永久性治愈的治療方法之前,科學傢們或許還有很長的一段路要走,其中一種可能性的方法就是進行一次性註射,這種策略是在Barzel博士的實驗室中開發的,其所開發的技術能對患者體內的B細胞進行遺傳工程化改造來使其分泌能抵禦HIV病毒的中和性抗體。B細胞是一類負責產生抵禦病毒等微生物的抗體的白細胞,其主要產生自骨髓中,當其成熟時B細胞能進入血液和淋巴系統中,並從這些位點達到機體不同部位。

研究者Barzel解釋道,直到現在僅有少數科學傢能在體外對B細胞進行工程化改造,這項研究中我們首次在體內對其改造並使得這些細胞能產生所想要的抗體,這種基因工程技術是利用源自病毒的病毒載體來完成的,這些病毒會被設計成為不會對機體造成損傷,而隻是將編碼抗體的基因帶入機體的B細胞中。此外,在這種情況下,研究人員就能準確地將抗體引入到B細胞基因組的理想位點中,所有接受療法的動物模型都會產生反應且機體中含有大量的所需抗體,研究人員從血液中產生瞭抗體並且確保其能有效中和培養皿中的HIV病毒。

基因編輯是通過CRISPR技術來完成的,研究者表示,他們將CRISPR能引導基因的能力加入到瞭理想的位點中,同時還利用病毒載體將理想的基因引入到瞭理想的基因中,這樣一來,研究人員就能對患者機體中的B細胞進行工程化改造,他們利用利用瞭兩種AAV傢族的病毒載體,其中一種攜帶編碼理想抗體的序列,另一種攜帶編碼CRISPR系統的序列,當CRISPR切斷B細胞基因組中的所需位點時,其就會直接引入所需的基因,即編碼抵禦HIV病毒的基因。

3.Nature:小型臨床試驗表明兩種廣泛中和抗體組合使用可長時間抑制HIV

doi:10.1038/s41586-022-04797-9

在一項新的小型研究中,來自美國國傢過敏癥與傳染病研究所(NIAID)、弗雷德裡克國傢癌癥研究實驗室、美國國傢衛生研究院臨床中心、哈佛醫學院、洛克菲勒大學和加拿大楓葉醫學診所的研究人員發現在感染早期就開始接受抗逆轉錄病毒療法(ART)的HIV感染者在接受瞭兩種廣泛中和抗HIV抗體(bNAb)註射之後,在沒有接受ART治療的情況下實現瞭長時間的HIV抑制。這些研究結果表明在未來聯合bNAb療法可能為HIV感染者提供瞭一種日常ART的替代方案。相關研究結果於2022年6月1日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Combination anti-HIV antibodies provide sustained virological suppression”。

HIV研究進展(2022年7月)

盡管口服抗逆轉錄病毒藥物在控制HIV水平方面非常有效,但是對一些HIV感染者來說,堅持每天服藥可能是困難的。此外,這些藥物可能會因終身使用而產生長期的副作用,並為耐藥性病毒的產生提供瞭可能性。在之前的研究中,單一的bNAb在抑制HIV病毒水平方面隻顯示出有限的成功,部分原因是抵抗bNAb的HIV要麼已經存在,要麼在個體身上出現。為瞭解決這個問題,這些作者測試瞭兩種bNAb—3BNC117和10-1074—的聯合使用(下稱3BNC117/10-1074),它們靶向HIV表面的不同部分。

這些作者在2018年9月至2021年1月期間進行瞭一項由兩部分組成的臨床試驗。第一部分是一項1期隨機、安慰劑對照臨床試驗,涉及14名HIV參與者。這些參與者在感染的早期階段開始瞭ART治療,而且在第一次註射3BNC117/10-1074或安慰劑後不久就停止瞭ART治療。這些參與者接受瞭最多八次3BNC117/10-1074或安慰劑的註射—第一個月兩次,此後每月一次,為期24周。每兩周測量一次HIV病毒水平和CD4+ T細胞計數。

這項新研究的目的是看看在沒有ART治療的情況下,3BNC117/10-1074治療是否能抑制HIV。在接受3BNC117/10-1074治療的7名參與者中,沒有人在註射後28周之前重新開始ART治療,相比之下,在接受安慰劑的7名參與者中,有6人重新開始ART治療。停用ART治療的時間中位數分別為39.6周(3BNC117/10-1074治療組)和9.4周(安慰劑對照組)。

4.JCI Insight:抗體依賴性細胞毒性可能有助於防止母乳喂養期間的HIV母嬰傳播

doi:10.1172/jci.insight.159435

在一項新的研究中,來自美國疾病控制與預防中心、波士頓大學醫學院和波士頓醫學中心的研究人員發現稱為抗體依賴性細胞毒性(antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC)的抗體功能和HIV毒株的ADCC敏感性可能會影響HIV在母乳喂養期間從母親到嬰兒的傳播。這些數據提示著,通過疫苗等方式增強ADCC可能不足以防止HIV傳播,因為慢性感染者體內可能攜帶對ADCC有抗性的毒株。這些研究結果為疫苗可能需要誘導的免疫學特征提供瞭新的見解,以幫助阻止HIV傳播。相關研究結果於2022年3月24日發表在JCI Insight期刊上,論文標題為“Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) responses along with ADCC susceptibility influence HIV-1 mother to child transmission”。

HIV研究進展(2022年7月)

圖片來自JCI Insight, 2022, doi:10.1172/jci.insight.159435。

這些作者評估瞭暴露於HIV-1的嬰兒的傳播前血漿以及相應的傳播性和非傳播性母親的母乳和血漿中的ADCC和中和抗體(nAb)特性,這些樣品來自一個明確界定的HIV母嬰傳播隊列。所有的母親都是HIV感染者,而他們的嬰兒出生時未受感染。盡管所有的嬰兒在出生後一年內都是母乳喂養,但有些嬰兒感染瞭HIV,而有些則沒有。

在一個明確確定的母嬰HIV傳播隊列中評估瞭來自暴露於HIV-1的嬰兒的傳播前血漿、來自相應的傳播性和非傳播性母親的母乳和血漿中的ADCC和中和抗體特性。所有這些母親都感染瞭HIV,而她們的嬰兒出生時未受感染。雖然所有嬰兒都是母乳喂養到一歲,但有些人感染瞭HIV,而有些人沒有。

這項新的研究表明,具有較高的傳播前ADCC和暴露於更多的ADCC易感毒株的嬰兒不太可能感染HIV-1。這意味著消除傳播的努力將需要既改善高危人群的ADCC反應,又考慮到最有可能傳播這種病毒的感染者體內循環的HIV毒株的ADCC敏感性。

5.Nat Commun:在HIV-1治療後控制者中,短暫的病毒暴露驅動體液免疫反應

doi:10.1038/s41467-022-29511-1

極少數的HIV-1感染者被稱為“治療後控制者(post-treatment controller, PTC)”,他們在中斷所有抗逆轉錄病毒治療後能夠控制他們體內的感染。瞭解支配他們免疫反應的基本機制對於開發HIV-1疫苗和實現緩解的新型治療策略都是至關重要的。在一項新的研究中,來自法國多傢研究機構的研究人員探究瞭一些觀察到短暫的病毒活動的治療後控制者的體液免疫反應—也被稱為抗體介導的免疫反應。他們發現這些治療後控制者的體液免疫反應既有效又強勁,這可能有助於在沒有治療的情況下控制HIV-1感染。相關研究結果於2022年4月11日發表在Nature Communications期刊上,論文標題為“Transient viral exposure drives functionally-coordinated humoral immune responses in HIV-1 post-treatment controllers”。論文通訊作者為巴斯德研究所體液免疫學實驗室主任Hugo Mouquet博士。

HIV研究進展(2022年7月)

治療後控制者(PTC)和治療後非控制者(PTNC)中的血清HIV-1抗體反應。圖片來自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-29511-1。

在HIV-1感染者中,有很小一部分人在接受早期治療並維持數年後,當他們的治療被中斷時,有能力長期控制這種病毒。然而,這種控制的機制還沒有被完全闡明。

這些作者對治療後控制者進行瞭詳盡的研究,以便與治療後非控制者相比,描述他們的體液免疫反應(即他們產生的B細胞和特定抗體)。他們發現體液免疫反應的情況根據在受試者身上觀察到的病毒活動而有所不同。

在經歷短暫的病毒活動的治療後控制者中,這種病毒在中斷治療後恢復瞭低水平的活動,短暫暴露於病毒抗原會誘發(1)強烈的抗HIV-1體液免疫反應,包括更頻繁地幹預HIV-1包膜特異性記憶B細胞;(2)產生具有交叉中和作用的抗體,具有“效應”抗病毒活性,先天免疫細胞識別與這些抗體結合的受感染細胞,從而促使它們被清除;(3)血液中非典型記憶B細胞和活化輔助性T細胞亞群的增加。

這種特異性的、多功能的、強勁的體液免疫反應可以幫助在沒有治療的情況下控制感染。然而,其他在治療中斷後HIV-1仍持續檢測不到的治療後控制者沒有形成強烈的體液免疫反應。這些作者繼續對這些患者的控制機制進行調查。

6.Nature:科學傢發現抗HIV-1抗體治療可抑制病毒感染

doi:10.1038/s41586-022-04597-1

HIV-1感染仍然是一個無法治愈的公共衛生問題。抗逆轉錄病毒療法(ART)在抑制病毒復制和預防疾病進展方面非常有效,但由於潛伏前病毒庫穩定地整合到CD4 T細胞基因組中,因此需要終身藥物管理。在沒有抗逆轉錄病毒治療的情況下,向人類施用抗HIV-1廣泛中和抗體(bNAbs)是安全的,並且能夠有效地預防感染,降低病毒血癥和維持抗體敏感病毒的病毒抑制。有人提出,廣泛中和抗體可以作為ART的輔助藥物,或作為旨在誘導長期無ARTHIV-1緩解的獨立維持治療。近日,洛克菲勒大學的研究學者們在Nature上發表瞭一篇題為“Prolonged viral suppression with anti-HIV-1 antibody therapy”的學術論文,評估瞭重復bNAb聯合治療維持長期病毒抑制的有效性及其對HIV感染者潛伏病毒庫的大小和組成的影響。

HIV研究進展(2022年7月)

個體參與者的病毒學和藥代動力學隨訪,圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04597-1.

在本研究中,研究人員進行瞭一項臨床研究,其中HIV感染者在存在或不存在ART的情況下,在20周內接受瞭七劑兩種廣泛中和抗體3BNC117和10-1074的組合,對其安全性、耐受性和抗病毒活性進行瞭研究。

研究發現,3BNC117和10-1074的藥代動力學特征在病毒抑制期間與同時存在的抗逆轉錄病毒藥物無關,並且在20周內多次給藥後不會改變。在沒有預先篩查抗體敏感性的情況下,17名(76%)可評估的1組受試者中有13名在ART停用後至少20周內保持病毒抑制。在第20周後仍然受到抑制的個體中,反彈時3BNC117和10-1074的平均血清濃度分別為3.5和28.3μg·ml1。為瞭檢查病毒單克隆抗體敏感性測試對病毒反彈時間的潛在影響,研究人員對儲庫和血漿反彈病毒進行瞭事後分析。研究發現,事後敏感性分析並不能預測病毒反彈的時間。在病毒被抑制20周以上的個體中,當其中一種抗體的血清濃度達到10μg·ml1以下時,會出現反彈的病毒血癥。在接受所有七個抗體劑量的人中,有兩個人在一年後保持瞭抑制。抗體治療6個月後進行的儲庫分析顯示完整的前病毒儲庫的大小和組成發生瞭變化。相比之下,這些人的缺陷庫沒有明顯的減少。

7.Nature子刊:利用高通量液滴微流控技術對來自接受ART藥物治療的HIV感染者的HIV前病毒及其宿主整合位點進行測序

doi:10.1038/s41551-022-00864-8

人類免疫缺陷病毒(HIV)的感染是通過將它的基因組整合到受感染的宿主細胞中,進入可逆的潛伏狀態,從而逃避抗逆轉錄病毒治療(ART)。在單個細胞中對HIV前病毒(provirus,即病毒基因組整合進宿主細胞DNA的HIV)和相鄰的宿主DNA連接(DNA junctions)進行測序的能力可以突出它的作用機制和在受感染細胞中的持久性。然而,由於背景人類DNA的數量高出1.5億倍,這一實驗很難進行。

在一項新的研究中,來自加州大學舊金山分校、華盛頓大學、美國國傢衛生研究院和陳-紮克伯格生物中心的研究人員通過高通量微流控分析—對天然環境下的的HIV DNA進行基於液滴的全基因組擴增,展示瞭全長的HIV前病毒如何連接到HIV-宿主DNA連接。他們進行瞭PCR反應來標記含有HIV前病毒的液滴,對來自當時正在接受抑制性ART治療的HIV感染者的受感染細胞進行測序和檢測,以檢測和測序成對的HIV前病毒基因組和整合位點。這項研究試圖改善對持久受到HIV病毒感染的細胞庫(下稱HIV病毒庫)的遺傳分析。相關研究結果於2022年3月28日在線發表在Nature Biomedical Engineering期刊上,論文標題為“Droplet-microfluidics-assisted sequencing of HIV proviruses and their integration sites in cells from people on antiretroviral therapy”。

這項新的研究表明,與現有的PCR方法相比,這些作者開發的方法使得他們能夠更有效地研究HIV前病毒。他們通過表征潛伏的HIV病毒庫的特征,對體內的HIV遺傳圖譜進行瞭全面的分析,突出瞭HIV病毒庫在HIV持續存在中的作用。現有的方法是具有挑戰性的,因為稀缺性和缺乏明確的表面標志物來識別遭受HIV潛伏感染的細胞。他們利用所描述的SIP-Seq方法,提供瞭一種快速、經濟和可擴展的過程,他們將它應用於接受ART治療的感染者,以突出潛伏的HIV病毒庫中存在的克隆擴增細胞(clonally expanded cells)。這一策略適用於所有HIV感染,也適用於其他在生命周期中具有整合狀態的病毒性疾病。

8.Stem Cell Rep:科學傢識別出對HIV耐受的免疫細胞的可持續來源

doi:10.1016/j.stemcr.2022.03.003

基因工程技術能讓機體免疫細胞對HIV和SIV產生一定的耐受性,近日,一篇發表在國際雜志Stem Cell Reports上題為“Generation of SIV-resistant T cells and macrophages from nonhuman primate induced pluripotent stem cells with edited CCR5 locus”的研究報告中,來自威斯康星大學麥迪遜分校等機構的科學傢們通過研究利用這種對HIV耐受的免疫細胞進行患者臨床試驗取得瞭非常可喜的成果,研究人員找到瞭從猴子機體中制造大量抗病毒免疫細胞的方法,其或能允許科學傢們未來在臨床前動物模型中進行這種免疫療法的安全性和有效性試驗,這項令人鼓舞的研究或許能幫助開發出治療HIV感染的新型可替代策略。

HIV研究進展(2022年7月)

Igor Slukvin等人建立瞭一種臨床前模型,用於從猴子機體中產生並檢測iPSC所衍生的工程化T細胞。利用名為CRISPR/Cas9的基因編輯工具,研究人員提出瞭編碼特定蛋白CCR5的基因代碼,CCR5對於HIV進入到宿主機體T細胞中非常重要,隨後剔除瞭CCR5的猴子iPSCs就能轉化為T細胞,但同時其也受到瞭SIV的挑戰。讓研究人員高興地是,工程化的T細胞能被保護免於SIV的感染,而且攜帶完整CCR5的T細胞能很容易就被感染;接下來的實驗結果表明,iPSC衍生的CCR5被剔除的T細胞或能在SIV感染的猴子體內存活且發揮功能,同時還能幫助控制甚至消除病毒感染。

綜上,本文研究結果表明,研究人員開發瞭一種新型平臺來幫助進一步在非人類靈長類動物模型中探索基於基因編輯的iPSCs是否能作為治療HIV/AIDS的新型療法。

9.Nat Commun:科學傢發現HIV潛在藥物靶點!

doi:10.1038/s41467-022-29346-w

人類免疫缺陷病毒(HIV)通過操縱宿主分子結構進行復制和傳播。那些對病毒復制所必需的或可促進病毒復制的宿主蛋白和復合物被稱為依賴性因子,而那些抑制病毒復制的宿主蛋白和復合物被稱為限制因子。抑制依賴性因素的作用或增強限制性因素的活性可能會顯著限制病毒的復制和傳播,因此,這些因素可以作為治療幹預的靶標。迄今為止,科學傢們已經篩選瞭上百個HIV宿主因子,描述瞭它們與病毒蛋白、核酸或核糖核蛋白復合物的直接相互作用。然而,這些宿主因子絕大多數尚未在原代細胞中得到功能驗證。近日,發表在Nat Commun上的一篇題為“A functional map of HIV-host interactions in primary human T cells”的學術論文使用CRISPR-Cas9 RNPs在原代CD4 + T細胞中系統靶向瞭426個與HIV生命周期有關的基因,確定瞭它們對HIV復制的功能影響,同時進行深度測序,以量化每個擾動的等位基因敲除效率,監測HIV-1激發後7天內病毒感染情況。

研究人員在364個靶向基因中實現瞭有效的敲除(>50%的等位基因),並確定瞭86個改變HIV感染的候選宿主因子。這些因子中有47個通過獨立供體中的多重基因編輯進行驗證,包括23個具有限制性活性的因子。這23個限制因子在敲除時增加HIV復制,而62個基因產生依賴因子表型,減少敲除時HIV復制;一個基因PELO產生瞭依賴於供體的沖突表型。進一步研究發現,在候選依賴性因子中,細胞計數隨著時間的推移而增加,與保護免受持續病毒感染的細胞病變效應一致。而限制因子敲除後細胞計數隨時間推移而減少,與病毒感染增加和細胞死亡增加一致。沒有表型但具有有效編輯的因子導致細胞計數隨時間沒有顯著變化。基因編輯效率和HIV-1表型在獨立供體中高度一致。在86個候選宿主因子中,40個先前與NCBI基因參考功能(GeneRIF)數據庫中的HIV感染有關,而46個未曾報道過在HIV感染中的作用,且其中幾個代表瞭潛在的藥物靶點,為理解HIV生物學提供瞭許多新的途徑。

10.Virol J:利用UV-LED燈可高度有效殺死冠狀病毒和HIV

doi:10.1186/s12985-022-01754-w

在一項新的研究中,來自加拿大多倫多大學士嘉堡校區的研究人員辦公室和公共場所使用的燈泡可以用來消滅冠狀病毒和HIV。他們利用可以在白光和有消毒作用的紫外線(UV)之間交替使用的UV-LED燈殺死瞭這兩種病毒。相關研究結果近期發表在Virology Journal期刊上,論文標題為“A UV-LED module that is highly effective at inactivating human coronaviruses and HIV-1”。論文通訊作者、多倫多大學士嘉堡校區生物科學系助理教授Christina Guzzo說,通過廉價的改裝,它們也可能用於許多標準的照明裝置中,為公共場所帶來“獨特的吸引力”。

HIV研究進展(2022年7月)

紫外線能有效地滅活不同滴度的病毒。圖片來自Virology Journal, 2022, doi:10.1186/s12985-022-01754-w。

Guzzo說,“如果能夠殺死這些孢子,那麼就可以合理地說,我們應該能夠殺死在環境中經常遇到的大多數病毒。”在紫外線照射的20秒內,這些孢子的生長下降瞭99%。

這些作者隨後構建出含有冠狀病毒或HIV的飛沫,以模擬人們在公共場合遇到病毒的典型方式,如咳嗽、打噴嚏和出血。然後將這些飛沫暴露在紫外線下,並放入培養物中,以觀察是否有任何病毒保持活性。僅僅暴露30秒,這兩種病毒的感染能力就下降瞭93%。

來源:前研陣地

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