新發現!多發性硬化癥有瞭新的治療選擇

當常見病不斷被攻克,其研發賽道變得尤為擁擠時,多發性硬化(MS)罕見病市場正暗潮

當常見病不斷被攻克,其研發賽道變得尤為擁擠時,多發性硬化(MS)罕見病市場正暗潮湧動。

罕見病又稱為“孤兒病”,根據世界衛生組織的定義,是指患病人數占總人口的0.65%~1%這些發病率極低的疾病,而多發性硬化——一種中樞神經系統(CNS)炎性脫髓鞘疾病,多見於中青年,目前全球患者超過200萬人,國內患者預計達3萬人,在2018年被正式納入中國《第一批罕見病目錄》。

實際上,科研的本質就是探索未知,也正因此,從業者大多認為從最早的化學制藥到生物制藥,再到現在最前沿的細胞基因治療,誰先占據罕見病,就可能引領未來的發展方向。

“近幾年,細胞基因治療在各種人類疾病中表現出長足進步,尤其是在抗體細胞越來越受重視的情況下,開展抗原特異性CD4+調節性T細胞註射治療多發性硬化的臨床前研究項目有很大的前景。”北京安貞醫院劉廣志主任(北京神經科學學會推薦專傢)說。

新發現!多發性硬化癥有瞭新的治療選擇

劉廣志

北京安貞醫院主任醫師

據悉,劉廣志團隊已經利用sCD40L激活的B細胞在體外誘導擴增鼠髓鞘抗原MOG35-55特異性CD4+CD25+Treg,並首次將其註射治療實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠,觀察和評估療效及安全性。近日,劉廣志主任受“2022北京腦科學國際學術大會”邀請,就其團隊科研成果進行瞭一次深度對話。

#01

一個尚待被挖掘的金礦

除瞭引領醫藥未來外,多發性硬化罕見病市場同樣也是一個尚待挖掘的金礦。

首先在回報上,多發性硬化作為終身疾病,患者不僅需要長久用藥,醫藥付費也十分高昂。因此產品上市後,研發方能獲得巨大的收益,以藥物特立氟胺片為例,如果不報銷,一盒就要7896元,一天一片,患者吃28天,平均就要 280元/天。

其次在全球多發性硬化癥治療市場上,預計從2022年到2030年,全球多發性硬化患者人數年以2.8%的年復合增長率增長,市場總規模達到280.9億美元。這當然也吸引大藥企參與多發性硬化的市場競爭,例如Biogen、諾華、羅氏、賽諾菲等龍頭企業在多發性硬化藥物市場占較大份額。

最後在研發情況上,截至2019年,多發性硬化疾病已上市藥物28項、註冊階段14項、註冊前階段4項、臨床III期24項。此外,在2021年,渤健旗下兩款治療多發性硬化新藥在國內正式上市,開啟我國多發性硬化治療新時代。

雖然從整體來看,中國的多發性硬化醫藥市場還處在起步階段,但政策利好趨勢也帶動瞭國內投資與研發熱潮。

自2018年多發性硬化被正式納入制定《第一批罕見病目錄》以來,政策端的壁壘正在逐漸被攻破。特別是中國加入ICH後,各類標準基本與國際接軌,2020年5月,多發性硬化被納入醫保談判。

這無疑是多發性硬化藥物準入中國市場的巨大推動力,也正是在此積極的信號下,高價值多發性硬化用藥正在釋放市場潛力與加大吸引力。

#02

專攻特異性療法,首見體外培養技術

2011年,“抗原特異性CD4+調節性T細胞註射治療多發性硬化的臨床前研究項目”正式開始,發展至今,劉廣志團隊的研發工作已經走過11個年頭。

在這11個年的研究、觀察與思考中,劉廣志發現瞭問題,即市面上的多發性硬化治療均為非特異性,且長期應用副作用較多。

基於此,團隊開始從患者血液中提取初始T細胞,同時與患者的B細胞進行並列,經過細胞因子的一個一個的刺激後,發現CD4+調節性T細胞(Treg)在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)發病過程中的作用機制研究提示可能成為一個新的治療應用靶點,隨後又在多個動物實驗中證實瞭CD4+調節性T細胞(Treg)可明顯緩解MS動物模型-實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)臨床病情。

然而,團隊並沒有止步,在找到有效特異性療法後,他們又開始思考如何讓療法更加高效?

總結過去多個研究經驗,劉廣志同樣也發現多發性硬化患者存在調節性T細胞(Treg)免疫功能缺陷,針對這個難點,團隊嘗試利用體外培養法獲取功能正常的 Treg。

這具體分為五個步驟:第一步是EAE模型鼠通過免疫磁珠獲得B細胞,經sCD40L誘導激活;第二步是同法分選獲得初始T細胞,與激活的B細胞共培養;第三步是利用流式分選術,分選獲得CD4+CD25highCD127low的調節性T細胞;第四步是將分選的Treg細胞註射至EAE模型鼠(2×104/隻),通過體重和評分,觀察初步具有改善癥狀的效果;最後是獲取外周血單個核細胞(PBMC),經免疫磁珠獲取B細胞,經sCD40L激活獲得抗原遞呈功能,並獲取CD4+初始T細胞,與激活的B細胞共培養。

大量實驗的結果表明:經sCD40L激活的B細胞在體外誘導擴增鼠髓鞘抗原MOG35-55特異性CD4+CD25+Treg,並首次將其註射治療EAE小鼠,觀察和評估療效及安全性均達標。

此外,為瞭進一步擴增瞭人髓鞘抗原MBP85-99特異性CD4+CD25+Treg,團隊還建立人源化NSG鼠EAE模型,將該細胞註射至該模型中,觀察評估療效及安全性,並為下一步開展臨床試驗提供依據,進而為針對多發性硬化的特異性免疫調節臨床治療奠定基礎。

劉廣志透露,目前尚未見到體外誘導擴增MBP85-99抗原特異性CD4+CD25+Treg及將其用於治療EAE的報道,也未見到多發性硬化類似幹預研究報道。簡而言之,體外培養技術是團隊最亮眼的創新點。

#03

穩步研發就是一種轉化

據悉,目前項目動物實驗已經接近尾聲。

在下一步計劃中,團隊還將展開對大動物(如猴)的研究,進行針對其EAE模型的Treg細胞註射,並觀察其療效及安全性。同時,作為國傢幹細胞臨床研究機構之一,團隊也準備開展Treg治療MS患者的多中心臨床試驗,納入MS患者30例,觀察Treg細胞註射後的療效及安全性,如可行則轉化應用。

實際上,從小鼠實驗到猴子實驗再到申請臨床審批及實驗,每一步都需要大量資金的支持。劉廣志表示,團隊十分希望有一定研發背景的投資人加入並提供資金支持,一起推動研發工作。

“From bench to bedside”以治病救人為天職的劉廣志同樣致力於在臨床上發現問題,再通過技術研究來解決問題,最後在病人的反饋中進行改良,如此循環,才能實現最終的轉化,而在這一系列的過程中,劉廣志始終堅持將研發工作始終擺在首要位置。

實際上,穩步研發是一種轉化,但轉化並不局限於研發。因此,作為科研工作者,劉廣志還特別註重以下四點:

第一點是耐住寂寞,守得雲開見月明,對待科研要有恒心有毅力;第二點是調整心態,經得起挫折,對科研卡脖子問題保持樂觀心態並做好應對準備;第三點是科研不以論文為目的,在技術研究中一定要有發展的意識,讓課題橫向發展;第四點是有強烈的轉化意識,有意識地將想法運用到臨床之中。

關於2022北京腦科學國際學術大會

新發現!多發性硬化癥有瞭新的治療選擇

為促進中國神經科學的發展和國際交流,推動基礎科研與臨床轉化、技術產出的結合,北京市科學技術協會和北京腦科學中心聯合國內外腦科學與類腦研究機構共同打造“2022北京腦科學國際學術大會”。

本次大會包含1個主論壇和24個分論壇,其中,學術會議的主題涵蓋瞭腦認知基本原理、類腦和腦機接口、兒童青少年腦智發育和神經科學前沿技術等當前腦科學與類腦研究的重點和熱點方向。

除學術活動外,創新會場將舉辦神經科學基礎研究前沿峰會暨“探索計劃”第二期項目遴選和神經精神診療轉化醫學峰會暨創新成果展示,旨在推動醫學科技成果轉化工作的全面開展,促進產學研用的深度融合,打造首都特色創新資源。

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