WCLC 2022丨褚倩教授點評VISION試驗隊列C:一線MET-TKI數據更顯著

II期VISION試驗(NCT02864992)在2022年世界肺癌大會(WCL

II期VISION試驗(NCT02864992)在2022年世界肺癌大會(WCLC)上公佈瞭隊列C的初步分析,為既往發表的隊列A的研究結果提供瞭獨立療效確認數據。《腫瘤瞭望》邀請華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院褚倩教授對VISION試驗予以點評。

替泊替尼治療攜帶MET 14外顯子(METex14)跳躍突變的非小細胞肺癌(NSCLC):驗證性VISION隊列C的初步分析

OA03.05: Tepotinib in patients with MET exon 14 skipping NSCLC: primary analysis of the confirmatory VISION cohort C

VISION研究納入經液體活檢和/或組織活檢確認的晚期METex14+NSCLC患者,隊列A為首要分析人群,隊列C為確認人群。入組要求包括患者既往接受的治療不超過2線,允許無癥狀腦轉移患者入組。患者接受每日一次替泊替尼 500 mg治療,主要終點為IRC客觀緩解率(ORR)(RECIST v1.1)。次要終點包括緩解持續時間(DOR)、無進展生存(PFS)、總生存(OS)和安全性。基於神經腫瘤學腦轉移反應評估(RANO-BM)標準進行預定的探索性分析。

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VISION研究設計

隊列C納入161名患者,59.0%為初治患者,41.0%曾接受過治療。74.5%患者經組織活檢以及49.1%經液體活檢檢測到METex14跳躍突變。本次報道瞭經過>9個月隨訪後的初步分析結果,數據截止至2022年2月20日。

研究結果

在隊列C中,替泊替尼(n=161)的ORR為54.7%(95%CI: 46.6%-62.5%)。經組織活檢入組的初治患者(n=69)的ORR甚至更高,為62.3%(95%CI: 49.8%-73.7%);經治患者(n=51)的ORR為51.0%(95%CI: 36.6%-65.2%)。中位DOR為20.8個月(95%CI: 12.6-不可評估[NE]),DCR為80.1%(95%CI: 73.1%-86.0%),中位PFS為13.8個月(95%CI: 10.4-NE),中位OS為18.8個月(95%CI: 14.4-25.5)。WCLC 2022丨褚倩教授點評VISION試驗隊列C:一線MET-TKI數據更顯著

VISION研究隊列C初步分析

在初治患者中,使用替泊替尼獲得的最佳總體緩解(BOR)在62.3%的患者中為部分緩解(PR),24.6%患者疾病穩定(SD),10.1%患者疾病進展(PD),2.9%為NE。中位DOR尚不可評估(95%CI: 10.4-NE),DCR為87.0%(95%CI: 76.7%-93.9%),中位PFS為15.9個月(95%CI: 10.8-NE),中位OS為22.7個月(95%CI: 12.7-NE)。WCLC 2022丨褚倩教授點評VISION試驗隊列C:一線MET-TKI數據更顯著

經組織活檢入組的初治患者的療效

在經治患者中,51.0%的患者接受替泊替尼治療的BOR為PR,31.4%患者為SD,7.8%患者PD,9.8%為NE。中位DOR為12.6個月(95%CI: 4.3-NE),DCR為82.4%(95%CI: 69.1%-91.6%),中位PFS為13.8個月(95%CI: 6.9-NE),中位OS為19.6個月(95%CI: 14.6-NE)。

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經組織活檢入組的經治患者的療效

與血漿相比,顱內未結合替泊替尼濃度為25%(KPU,U=0.25),替泊替尼與其他具有中樞神經系統(CNS)穿透力的TKIs相似。隊列A和隊列C中的43例腦轉移患者基於RANO-BM標準進行評估;69.8%(n=30)患者既往接受過腦部放療或手術。在43名有靶病灶和沒有靶病灶的患者中,替泊替尼的顱內DCR為88.4%(95%CI: 74.9%-96.1%),顱內中位PFS為20.9個月(95%CI: 5.7-NE)。存在顱內靶病灶患者有15例,其顱內ORR為66.7%(95%CI: 38.4%-88.2%),顱內中位DOR尚未達到(95%CI: 0.9-NE)。在隊列A和隊列C中,任何級別治療相關不良事件(TRAE)發生率為91.7%;34.2%患者發生≥3級TRAE。發生率≥10%的TRAES包括外周水腫(全因,66.5%;≥3級,10.9%)、惡心(23.3%/0.6%)、低白蛋白血癥(23.0%/3.2%)、腹瀉(22.4%/0.3%)、血肌酐升高(21.7%/0.6%)、丙氨酸氨基轉移酶升高(13.1%/2.2%)和食欲下降(11.2%/0.3%)。WCLC 2022丨褚倩教授點評VISION試驗隊列C:一線MET-TKI數據更顯著

治療相關不良事件

TRAEs導致33.5%的患者劑量減少,42.5%的患者治療中斷,14.7%永久停藥。需要中斷治療或減量的患者能夠繼續接受治療,並繼續受益於替泊替尼治療。

報告得出結論,隊列C證明替泊替尼對攜帶METex14跳躍突變非小細胞肺癌患者的療效,特別是在初治患者中具有持久的活性,安全性數據證實瞭之前的觀察結果,總體上耐受性良好,大多數為輕度至中度不良反應。

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褚倩 教授

主任醫師、博士生導師

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸部腫瘤科主任

中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專傢委員會委員

中國臨床腫瘤學會免疫治療專傢委員會常委

中國臨床腫瘤學會患者教育專傢委員會副秘書長

湖北省臨床腫瘤學會青年專傢委員會主任委員

湖北省臨床腫瘤學會免疫治療專傢委員會候任主委

湖北省免疫學會腫瘤精準治療專業委員會候任主委

褚倩教授點評

c-MET通路異常激活主要包括 MET14號外顯子跳躍突變、MET擴增和 MET蛋白過表達3種類型。其中MET 14號外顯子跳躍突變是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的一項獨立致癌因素和預後不良指標[1]。NSCLC中MET14號外顯子跳躍突變的頻率約為3~4%,而在EGFR-TKIs耐藥的患者中,約20%伴有MET擴增[2-3]。

替泊替尼(Tepotinib)是全球上市的第一款MET抑制劑,可強效、高選擇性抑制由MET基因改變——包括MET14號外顯子跳躍突變、MET擴增或MET蛋白過表達引起的致癌信號,具有治療攜帶這些特定MET改變的惡性腫瘤的潛力[4]。基於VISION研究隊列A的數據[5],替泊替尼已被美國食品藥品監督管理局(food and drug administration,FDA)批準用於治療攜帶MET14外顯子跳躍突變的NSCLC患者[6]。

VISION研究是目前MET-TKI治療MET14號外顯子跳躍突變陽性晚期NSCLC的最大臨床試驗,早先公佈的隊列A為首要分析人群,本次WCLC報道的隊列C為確認人群。從隊列C提供的獨立療效確認數據來看,各研究終點的數據與隊列A類似,部分數據甚至更優,研究結果進一步驗證瞭替泊替尼在攜帶MET14外顯子跳躍突變NSCLC中的療效。

研究共入組161例患者,主要終點ORR為54.7%;關鍵的次要終點方面,DOR為20.8個月,中位PFS為13.8個月。不同治療線數的患者均可從替泊替尼的治療中獲益,一線治療的ORR為62.3%,中位DOR未達到,中位PFS為15.9個月;二線及後線治療的ORR為51%,中位DOR為12.6個月,中位PFS為13.8個月。在隊列A和隊列C的43例腦轉移的患者中,顱內DCR為88.4%,顱內PFS為20.9個月;其中有顱內靶病灶的15例患者中,顱內ORR為66.7%,顱內DOR未達到。安全性方面,隊列A和隊列C治療相關不良事件的發生率為91.7%,其中3級以上不良事件的發生率為34.2%,包括外周水腫、惡心、低白蛋白血癥、腹瀉和血肌酐升高等。

綜上,VISION隊列C的分析結果證實瞭隊列A已發表的數據,其中替泊替尼用於一線治療的療效更顯著,且具有較好的CNS療效。

參考文獻:

[1] Tan AC, Tan DSW. Targeted Therapies for Lung Cancer Patients With Oncogenic Driver Molecular Alterations. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):611-625. doi: 10.1200/JCO.21.01626. Epub 2022 Jan 5

[2] Wang Q, Yang S, Wang K, et al. MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer. J Hematol Oncol. 2019 Jun 21;12(1):63. doi: 10.1186/s13045-019-0759-9

[3] Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):373-386. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30785-5

[4] Drusbosky LM, Dawar R, Rodriguez E, et al. Therapeutic strategies in METex14 skipping mutated non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2021 Aug 23;14(1):129. doi: 10.1186/s13045-021-01138-7

[5] Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):931-943. doi: 10.1056/NEJMoa2004407. Epub 2020 May 29

[6]Mathieu LN, Larkins E, Akinboro O, et al. FDA Approval Summary: Capmatinib and Tepotinib for the Treatment of Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 Skipping Mutations or Alterations. Clin Cancer Res. 2022 Jan 15;28(2):249-254. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1566

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