修復受損的骨髓血管內皮祖細胞可能成為MDS患者的潛在治療新策略

【一分鐘秒懂要點】1、骨髓微環境具有重要的造血調控和免疫調控作用。本團隊前期系列

【一分鐘秒懂要點】

1、骨髓微環境具有重要的造血調控和免疫調控作用。本團隊前期系列研究表明,骨髓微環境的重要組分–骨髓血管內皮祖細胞(EPC)具有調節造血幹細胞(HSC)和T細胞分化的重要作用。但是,不同臨床分期骨髓增生異常綜合征(MDS)患者骨髓EPC的數量和功能差異,及其對造血和免疫的調節作用尚待闡明。

2、本研究率先揭示:MDS患者骨髓EPC數量增多、功能異常,及對造血、免疫細胞的異常調控作用,且較高危組MDS患者的骨髓EPC功能失調更為嚴重。本研究提示,修復受損的骨髓EPC可能成為MDS患者的潛在治療新策略。

3、本研究得到瞭國傢重點研發計劃和國傢自然科學基金等基金資助。

4、在第63屆美國血液學年會(ASH)和第27屆歐洲血液學年會(EHA)壁報展示,以Article形式發表於Journal of Translational Medicine雜志。

通訊作者

孔圓 教授

教授,研究員,博士生導師

國傢血液系統疾病臨床醫學研究中心

北京大學血液病研究所

北京大學人民醫院

國傢血液系統疾病臨床醫學研究中心 轉化中心主任

造血幹細胞移植北京市重點實驗室副主任

第一作者

邢通 博士研究生

國傢血液系統疾病臨床醫學研究中心

北京大學人民醫院

北京大學血液病研究所

北大清華生命科學聯合中心

導師:黃曉軍教授

副導師:孔圓教授

研究背景

MDS是一組起源於造血幹細胞的異質性髓系克隆性疾病,其特點是髓系細胞發育異常,表現為無效造血、難治性血細胞減少,高風險向急性髓系白血病(AML)轉化。目前MDS的治療策略主要包括支持治療、去甲基化藥物、免疫抑制和免疫調節治療、化療以及異基因造血幹細胞移植等。但是,MDS患者自然病程和臨床預後的差異性很大。因此,MDS的發病機制仍待深入闡明。

越來越多的證據表明,骨髓微環境在調節造血和免疫平衡中發揮著重要作用。EPC作為骨髓微環境的重要組成部分,本團隊系列研究工作揭示瞭EPC具有調節造血幹細胞、巨核細胞和T細胞的作用(Blood  2016,Blood  2018,AJH 2018,EbioMedicine 2020,CEI 2021,Haematologica 2022)。但是,不同臨床分期MDS患者骨髓EPC的數量和功能,及其對正常造血幹細胞和白血病細胞的支持能力的差異,以及MDS患者骨髓EPC對T細胞分化的調節作用尚未見報道。

研究結果

本研究率先揭示瞭骨髓EPC功能異常參與瞭MDS的疾病進展:MDS患者的骨髓 EPC數量增加但功能異常,對HSC的支持能力下降,表現為共培養後HSC凋亡率、ROS水平升高以及造血集落形成能力下降;而對白血病細胞的支持能力增加,表現為共培養後白血病細胞的增殖能力增強,凋亡率和凋亡相關基因的表達下降,白血病細胞集落形成能力增強;與較低危組 MDS患者相比,較高危組MDS患者骨髓EPC更傾向於支持白血病細胞,對HSC的支持能力更差;較高危組MDS患者骨髓 EPC在體外更多地誘導正常T細胞向免疫耐受型分化,提示骨髓EPC的免疫調節異常可能是MDS無效造血及腫瘤細胞免疫逃逸的原因之一;轉錄組測序結果表明,較高危組MDS患者骨髓EPC的凋亡和線粒體相關通路明顯激活。體外實驗證實,MDS患者骨髓EPC的ROS水平升高,凋亡率上升。雖然尚待深入闡明,活性氧的過量生成和凋亡通路的異常激活可能是骨髓 EPC功能障礙的潛在機制。

總之,本研究結果提示,骨髓EPC功能失調可能參與瞭MDS的疾病進展。

修復受損的骨髓血管內皮祖細胞可能成為MDS患者的潛在治療新策略

研究者解析:

無效造血和免疫失調是MDS的重要特征,從骨髓微環境角度揭示MDS造血和免疫異常的機制對進一步優化MDS治療策略具有重要意義。在前期系列工作基礎上,本研究率先揭示瞭MDS患者骨髓EPC數量增多、功能異常,及其對造血、免疫細胞的異常調控作用,且較高危組MDS患者骨髓EPC的功能失調更為嚴重。本研究提示,修復受損的骨髓EPC可能成為MDS患者的潛在治療新策略,具有重要臨床轉化應用價值。

Tong Xing, Zhong‑Shi Lyu, Cai‑Wen Duan, Hong‑Yan Zhao, Shu‑Qian Tang, Qi Wen, Yuan‑Yuan Zhang, Meng Lv, Yu Wang, Lan‑Ping Xu, Xiao‑Hui Zhang, Xiao‑Jun Huang, and Yuan Kong*. Dysfunctional bone marrow endothelial progenitor cells are involved in patients with myelodysplastic syndromes. Journal of Translational Medicine (2022) 20:144

修復受損的骨髓血管內皮祖細胞可能成為MDS患者的潛在治療新策略

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