國際視角丨老年急性髓系白血病患者的一線治療選擇:強化化療 vs 非強化治療

導語與年輕患者相比,老年急性髓系白血病(AML)患者的預後較差,部分原因是老年患

導語

與年輕患者相比,老年急性髓系白血病(AML)患者的預後較差,部分原因是老年患者更具侵襲性的疾病生物學特征和對細胞毒性化學療法的耐受性較差。盡管強化化療被認為是對這些患者唯一有效的治療方法,但由於合並癥或身體虛弱,許多老年患者不適合強化化療。判斷患者是否適合強化化療的標準還不完善,即使是看起來適合強化化療(fit)的老年患者,使用這種方法也可能導致較高的早期和晚期死亡率。

幸運的是,一線使用去甲基化藥物聯合維奈克拉可顯著改善老年或unfit AML患者的預後。雖然這種聯合方案的正式批準僅限於≥75歲或有顯著臨床合並癥的患者,但這些患者的高緩解率和生存改善致使很多研究者考慮在對強化化療的預期結果很差的老年患者(無需顯著的合並癥,甚至包括具有高風險疾病特征的年輕患者)中使用這種低強度方案。對含去甲基化藥物聯合維奈克拉方案進行改進可能會進一步改善這些患者的預後,特別是在一些具有靶向突變的AML亞群中。

美國MD安德森癌癥中心Nicholas J Short教授和Hagop Kantarjian教授回顧瞭支持強化化療和含維奈克拉低強度方案治療老年AML患者的回顧性和前瞻性數據,還介紹瞭MD安德森癌癥中心管理老年或unfit AML患者的方案。

老年AML患者的治療挑戰和爭議

AML主要是一種老年性疾病,患者診斷時的中位年齡為68歲。老年AML患者(≥60歲)的預後不如年輕患者,部分原因是老年患者疾病生物學特征更具侵襲性並對強化化療的耐受性較差。既往,老年患者的治療方案包括強化化療(具有顯著的毒性,但有潛在的治愈機會)、姑息療法(低劑量阿糖胞苷)、支持治療或臨終關懷。對於fit患者,盡管年齡較大,通常被推薦接受強化化療,而unfit患者通常接受支持或姑息治療。考慮到強化化療的相關毒性,許多老年患者不適合接受強化治療。

去甲基化藥物(即阿紮胞苷和地西他濱)為老年或unfit AML患者提供瞭新的治療選擇。與傳統治療方案相比,兩種藥物均可改善患者生存,但長期預後仍不令人滿意。在隨機對照研究中,阿紮胞苷或地西他濱單藥治療老年AML患者中的中位總生存期(OS)僅為8-10個月。一項基於人群的大型分析進一步說明瞭老年或unfit AML患者的不良結局,該分析發現,在2010-2017年(阿紮胞苷和地西他濱可廣泛獲得),60-69歲患者的5年OS率為22%(95%CI:20-25),70歲以上患者的5年OS率為5%(95%CI:4-6)。

2018年被批準的口服BCL-2抑制劑維奈克拉顯著改善瞭老年或unfit AML患者的預後,並為這些患者提供瞭一種可耐受且有效的治療選擇。在去甲基化藥物或低劑量阿糖胞苷的基礎上聯合維奈克拉可顯著改善新診斷的老年或unfit AML患者的緩解率和生存期。但是這種聯合方案僅被正式批準用於≥75歲患者或具有明顯的臨床合並癥的患者。對於哪些老年患者應接受去甲基化藥物聯合維奈克拉治療,以及哪些患者仍可能從強化化療中獲益,目前仍存在爭議。

支持選擇強化化療的論據

一些大型回顧性研究支持使用強化化療治療老年AML患者,這些研究表明,強化化療的預後優於單獨姑息或支持治療。對2000-2007年SEER數據庫的分析顯示,抗白血病治療顯著改善瞭80歲以下患者的中位OS,接受強化化療的80歲以下患者,包括部分基線ECOG體能狀態評分為3-4分的患者,有長期生存的報告。

考慮到強化化療的治愈潛力,臨床醫師和白血病研究者主張將其用於足夠適合接受化療的老年AML患者。這一觀點得到瞭美國血液學會指南的支持,該指南建議,如果允許,老年AML患者應接受強化治療。國傢綜合癌癥網絡指南有一些細微差別,建議對低危或中危細胞遺傳學風險的fit老年患者進行強化化療,對高危細胞遺傳學風險的患者進行維奈克拉低強度治療。許多AML領域專傢也主張在部分老年患者中仍應使用強化化療。

強化化療的潛在風險

雖然強化化療為一小部分老年AML患者提供瞭潛在的治愈機會,但它也有很高的風險,包括治療相關發病率和死亡率,這兩種風險通常都是由於骨髓抑制相關的感染並發癥引起。

一項回顧性分析納入998例年齡≥65歲、新診斷為AML並接受瞭強化化療的患者,與較高的8周死亡率相關的因素包括年齡≥75歲、ECOG體能狀態評分≥2分、復雜細胞遺傳學異常、沒有在血液凈化室接受治療、既往有血液學疾病以及肌酐濃度>1.3mg/dL。有3個及以上危險因素的患者(占所有患者的25-30%)8周死亡率為50%,有1個或2個危險因素的患者(占所有患者的50-55%)8周死亡率為30%。即使在沒有這些不良風險特征的少數患者(約20%)中,8周死亡率也為10%。這項研究強調瞭大多數接受強化化療老年AML患者的較高早期死亡率。另外,對於許多最初看來適合接受強化治療的老年AML患者來說,強化治療的風險仍然過高而令人無法接受。

強化化療與去甲基化藥物的比較

大多數支持對老年AML患者使用強化化療的研究出現在去甲基化藥物廣泛應用之前。一些回顧性研究分析比較瞭強化化療和去甲基化藥物治療的結果。一項對≥70歲患者進行的回顧性分析表明,盡管去甲基化藥物治療組患者的疾病相關不良特征較多,與接受強化化療的患者相比(中位OS:10.8個月[95%CI:8.8-12.5]),接受去甲基化藥物患者的OS延長(中位OS:14.4個月[95%CI:11.9-17.2])(危險比[HR]:1.35[95%CI:1.10-1.65],P=0.004)。相比之下,另一項在相似人群(年齡≥70歲)中開展的研究表明,強化化療組的早期死亡率較高,但緩解率、無復發生存期和總生存期較優。

在選擇接受強化化療(一般選擇fit患者)或去甲基化藥物(一般選擇unfit患者)的患者時,回顧性分析容易產生偏倚。在一項大型前瞻性觀察性研究中,與強化化療相比,使用低強度治療(主要含去甲基化藥物)與死亡風險增加相關;然而,當模型根據患者年齡和醫生對可能治愈的看法進行調整時,強化和非強化治療的死亡風險和患者的生活質量相似。在評估這兩種治療方法的前瞻性、隨機試驗中,原始細胞超過30%的老年AML患者(≥65歲)被分配接受阿紮胞苷或常規治療方案(可能包括強化化療)。盡管阿紮胞苷組患者的年齡較大,但接受阿紮胞苷或強化化療的患者的中位OS(阿紮胞苷:13.3個月[95%CI:7.2-19.9];強化化療:12.2個月[95%CI:7.5-15.1])和1年OS率(阿紮胞苷:56%[95%CI:40-69];強化化療:51%[95%CI:35-65])相似。根據這項前瞻性研究和大多數回顧性研究的結果,在老年AML患者中,這兩種治療方法的緩解率和中位OS相似,盡管強化化療的潛在治愈率可能更高。

強化化療與含維奈克拉低強度方案的比較

維奈克拉被納入老年或unfit AML患者的一線治療方案,使這一人群的治療發生瞭革命性變化。在Ⅲ期VIALE-A研究中,新診斷unfit AML患者(年齡≥75歲、有顯著臨床合並癥或ECOG體能狀態評分≥2分)被隨機分配接受阿紮胞苷加維奈克拉或阿紮胞苷加安慰劑治療。阿紮胞苷加維奈克拉可顯著提高完全緩解(CR)率和伴血液學不完全恢復的CR率(阿紮胞苷 維奈克拉:66.4%[95%CI:60.6-71.9];阿紮胞苷 安慰劑:28.3%[95%CI:21.1-36.3],P<0.001),並改善瞭中位OS(阿紮胞苷 維奈克拉:14.7個月[95%CI:11.9-18.7];阿紮胞苷 安慰劑:9.6個月[95%CI:7.4-12.7],P<0.001)。同樣,在Ⅲ期VIALE-C試驗中,低劑量阿糖胞苷聯合維奈克拉改善瞭unfit老年AML患者的CR率和伴血液學不完全恢復的CR率(低劑量阿糖胞苷 維奈克拉:48%[95%CI:39-56];低劑量阿糖胞苷 安慰劑:13%[95%CI:6-24],P<0.001),並改善瞭中位OS(低劑量阿糖胞苷 維奈克拉:8.4個月[95%CI:5.9-10.1];低劑量阿糖胞苷 安慰劑:4.1個月[95%CI:3.1-8.1],P=0.04)。根據這兩項大型隨機研究,去甲基化藥物或低劑量阿糖胞苷聯合維奈克拉目前被視為新診斷unfit老年AML患者的標準治療方案。

鑒於在去甲基化藥物或低劑量阿糖胞苷治療的基礎上加用維奈克拉可顯著改善緩解率和生存期,強化化療在不符合VIALE-A或VIALE-C納入標準的老年AML患者(年齡在60-74歲但沒有顯著臨床合並癥的患者)中的作用越來越受到質疑,研究結果顯示阿紮胞苷加維奈克拉治療≥60歲患者的中位OS為14.7個月,顯著高於對接受強化化療患者的歷史預期,在前瞻性研究中這部分患者的中位OS約為12個月。

雖然缺乏明確數據支持采用強化化療或含維奈克拉低強度方案治療老年fit患者,但有證據提示,去甲基化藥物聯合維奈克拉的結局與強化化療相似,甚至可能優於強化化療。正在進行的一項隨機Ⅱ期研究對新診斷的AML患者(不分年齡)進行強化化療與去甲基化藥物聯合維奈克拉的比較(NCT04801797),該研究結果可能有助於回答這個問題。

數項研究評估瞭在新診斷AML的年輕和老年患者中應用標準強化化療加用維奈克拉的療效,初步結果令人鼓舞。在新診斷AML的年輕患者中,CLIA(克拉屈濱、柔紅黴素和阿糖胞苷)聯合維奈克拉和FLAG-Ida(氟達拉濱、阿糖胞苷、柔紅黴素和G-CSF)聯合維奈克拉治療的總體緩解率分別為94%(47/50)和97%(28/29),1年OS率分別為85%(95%CI:75-97)和94%(95%CI:84-100),這些方案在65歲以上患者中的安全性尚未研究。CAVEAT研究對51例老年新診斷AML患者(中位年齡72歲)應用維奈克拉聯合5 2化療方案給藥,37/51例患者(73%)達到CR或伴有血液學不完全恢復的CR,整個隊列的中位OS為11.2個月(95%CI:7.3-20.1)。雖然目前支持老年患者接受強化化療聯合維奈克拉治療的數據相對較少,但如果這些治療方案能夠安全給予,對於新診斷fit老年AML患者來說,可能是一種合適的選擇。

去甲基化藥物聯合維奈克拉治療方案的改進

雖然去甲基化藥物聯合維奈克拉一線治療改善瞭unfit老年AML患者的結局,但該方法的2年OS率僅為30%-50%。在去甲基化藥物聯合維奈克拉的基礎上,又取得瞭新的治療進展。在新診斷為AML的≥60歲患者中,克拉屈濱聯合低劑量阿糖胞苷與地西他濱交替使用方案獲得瞭良好結果,MD安德森癌癥中心在該方案的基礎上加用瞭維奈克拉。在一項Ⅱ期試驗中,60例新診斷為AML的老年患者(中位年齡68歲)接受瞭克拉屈濱 低劑量阿糖胞苷 維奈克拉治療,並交替接受阿紮胞苷 維奈克拉治療。56/60例患者(93%)達到CR或伴有血液學不完全恢復的CR,在51例可評估緩解狀態的患者中,43例(84%)可測量殘留病灶為陰性。4周死亡率為2%(1/60)。19例患者(34%的緩解者)在首次緩解時接受瞭異基因造血幹細胞移植(HSCT)。中位隨訪20.4個月,中位OS未達到,估計2年OS率為60%(95%CI:48-77)。這些結果優於既往去甲基化藥物聯合維奈克拉的療效,但研究對象是更適合接受鞏固性異基因HSCT的較年輕患者。

以去甲基化藥物聯合維奈克拉為基礎的三聯療法正在臨床試驗中進行探索(如下表),其中許多試驗正在評估在去甲基化藥物聯合維奈克拉的基礎上加用一種新型試驗性藥物,已在復發/難治性患者中證實有效的靶向藥物聯合療法也正在一線治療中進行探索。例如,吉瑞替尼是一種強效口服FLT3抑制劑,已被批準用於復發/難治FLT3突變型AML的單藥治療。阿紮胞苷、維奈克拉和吉瑞替尼聯合治療新診斷老年unfit的FLT3突變型AML患者的Ⅱ期試驗數據已經報道,中期結果良好。在接受治療的14例患者中(中位年齡71歲),所有患者均緩解(13例[93%]CR),6個月OS率為92%。也有臨床試驗研究瞭IDH1抑制劑艾伏尼佈和IDH2抑制劑恩西地平與阿紮胞苷或阿紮胞苷加維奈克拉聯合治療伴IDH1或IDH2突變的老年或unfit AML患者。在一項隨機研究中,與阿紮胞苷單藥治療相比,阿紮胞苷與艾伏尼佈聯合治療可改善患者的CR率(阿紮胞苷 艾伏尼佈:47%;阿紮胞苷 安慰劑:15%;OR:4.8[95%CI:2.2-10.5],P<0.001)及中位OS(阿紮胞苷 艾伏尼佈:24個月[95%CI:11.3-34.1];阿紮胞苷 安慰劑:7.9個月[95%CI:4.1-11.3];HR:0.44[95%CI:0.27-0.73],P=0.001)。在新診斷的13例IDH1突變型AML患者中,12例(92%)在接受阿紮胞苷、維奈克拉和艾伏尼佈三聯方案治療後達到CR或伴有血液學不完全恢復的CR,估計1年OS率為71%。阿紮胞苷、維奈克拉和恩西地平三聯療法在新診斷和復發/難治性IDH2突變AML中也觀察到類似良好的結果。

國際視角丨老年急性髓系白血病患者的一線治療選擇:強化化療 vs 非強化治療

MD安德森癌癥中心對老年或unfit AML患者的一線治療選擇

MD安德森癌癥中心對新診斷為AML的老年患者的治療方法主要根據患者的年齡和細胞分子特征(如下圖)。現有數據提示,在老年AML患者中,去甲基化藥物聯合維奈克拉方案可獲得與強化化療相似甚至更好的療效,因此MD安德森癌癥中心使用含維奈克拉的低強度治療方案而不是強化化療來治療幾乎所有≥65歲的患者。對60-64歲的患者通常也會使用低強度方案,但有時也會使用強化化療聯合維奈克拉,該聯合治療方案是基於年輕fit患者的良好療效。MD安德森癌癥中心對新診斷AML患者的早期死亡預測因素進行瞭分析,根據這一分析,隻對fit、年齡60-64歲、體能狀態良好、器官功能正常、治療開始時無肺炎的臨床或影像學證據的老年患者保留強化治療方案。

國際視角丨老年急性髓系白血病患者的一線治療選擇:強化化療 vs 非強化治療

對於有明確分子靶點(即FLT3、IDH1或IDH2突變)的老年患者或unfit患者,MD安德森癌癥中心采用阿紮胞苷(或地西他濱) 維奈克拉聯合吉瑞替尼(如果有FLT3突變)或艾伏尼佈(如果有IDH1突變)或恩西地平(如果有IDH2突變)的三聯方案治療。對於年齡在60-69歲且無靶點異常的老年或unfit的患者,MD安德森癌癥中心使用克拉屈濱聯合低劑量阿糖胞苷和維奈克拉,與阿紮胞苷和維奈克拉交替使用,研究者認為這一方案優於單獨使用去甲基化藥物聯合維奈克拉治療。年齡≥70歲且無靶點異常的患者通常被納入含去甲基化藥物和維奈克拉三聯用藥方案的臨床試驗。

MD安德森癌癥中心推薦年齡≤75歲、具有中危或高危細胞分子特征的fit患者在首次緩解時接受異基因HSCT。年齡不超過78歲的特定患者如果特別適合,也會被推薦接受異基因HSCT評估。幾項分析結果表明,接受低強度含維奈克拉治療方案後接受異基因HSCT的患者預後良好,MD安德森癌癥中心不推薦根據患者是否符合移植條件來改變一線治療方法。

MD安德森癌癥中心幾乎普遍采用含維奈克拉的低強度治療方案治療新診斷的老年AML患者,但核心結合因子(CBF)相關AML患者例外。老年人約占CBF-AML病例的5-15%。由於CBF-AML對大劑量阿糖胞苷非常敏感,MD安德森癌癥中心將FLAG聯合gemtuzumab ozogamicin方案用於年齡≤75歲fit患者,並根據年齡對FLAG方案進行適當的劑量調整。鑒於gemtuzumab ozogamicin的顯著療效,對於有顯著臨床合並癥或體能狀態非常差的老年患者,使用低強度方案(即去甲基化藥物 維奈克拉或克拉屈濱和低劑量阿糖胞苷 維奈克拉)聯合至少一劑gemtuzumab ozogamicin。

盡管在老年或unfit AML患者的低強度治療方案中加入維奈克拉取得瞭進展,仍有一些高風險的AML亞群存在治療挑戰。這些疾病包括但不限於:TP53突變型AML、MECOM重排AML(即inv[3] [q21q26]或t[3;3][q21q26]),以及由既往接受去甲基化藥物治療的血液病引起的AML。有分析提示,維奈克拉可能無法改善TP53突變型AML患者的預後。但是抗CD47單克隆抗體magrolimab等新藥在TP53突變型AML和骨髓增生異常綜合征(MDS)中顯示出良好的早期療效。由於這些高危AML亞組接受強化化療後的結局非常差(歷史緩解率<50%,中位OS為4-6個月),MD安德森癌癥中心考慮對所有這些患者采用低強度的研究策略,包括年齡小於60歲的患者。

總結與展望

對老年AML患者有效且可耐受的治療方案一直是該領域尚未滿足的需求。含維奈克拉低強度治療方案的開發改善瞭這些患者的生存,但其遠期結局仍不令人滿意。含去甲基化藥物和維奈克拉的新策略有望進一步改善這些患者的緩解率和生存期。盡管近年來取得瞭一些進展,但仍存在一些問題。對於新診斷的老年AML患者,強化治療和非強化治療的選擇仍缺乏明確的共識。此外,隨著對去甲基化藥物聯合維奈克拉治療後持久緩解和長期生存數據的獲取,可否在更年輕的患者中考慮使用該治療方案?含維奈克拉的低強度療法緩解率非常高,因此該方案可能是將患者安全地過渡到根治性異基因HSCT的合理方法,尤其是既往對強化化療反應不佳的高危細胞分子特征患者。最終,在快速發展的AML治療領域,為瞭繼續推進和優化對這一具有挑戰性的患者群體的治療,包含所有年齡階段患者的臨床試驗仍然是當務之急。

參考來源:

Nicholas J Short, Hagop Kantarjian. Choosing between intensive and less intensive front-line treatment approaches for older patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia. Lancet Haematol. 2022 Jul; 9(7): e535-e545. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00167-3.

審校:Quinta

排版:moly

執行:Quinta

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