群英薈·第10期|文獻精讀之B細胞淋巴瘤靶向治療的新方向

“群英薈——淋巴瘤診療研究解讀系列會”是為中青年血液科醫生打造的專屬學術交流平臺

“群英薈——淋巴瘤診療研究解讀系列會”是為中青年血液科醫生打造的專屬學術交流平臺,通過精讀淋巴瘤領域有影響力的研究文獻、討論淋巴瘤診療熱點話題,共同探索並總結淋巴瘤的優化診療策略,以提升中國淋巴瘤患者的生存率。

本期由中國科學院大學附屬腫瘤醫院楊海燕教授和天津醫科大學腫瘤醫院張會來教授擔任大會主席,中國科學院大學附屬腫瘤醫院徐永金教授、陳曦教授為大傢解讀B細胞淋巴瘤領域的前沿文獻,並邀請江西省腫瘤醫院李午平教授、廣西醫科大學附屬腫瘤醫院譚曉虹教授、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王黎教授和蘇州大學附屬第一醫院金正明教授參與交流討論,現將本期會議精彩內容整理如下。

群英薈·第10期|文獻精讀之B細胞淋巴瘤靶向治療的新方向

文獻精讀(一)

DHL靶向治療研究大放異彩

徐永金教授分享瞭Journal of Hematology & Oncology發表的一篇題目為“Altered pathways and targeted therapy in double hit lymphoma”(雙打擊淋巴瘤中信號通路的改變和靶向治療)”[1]的文章。該綜述總結瞭雙打擊淋巴瘤(DHL)兩種亞型的遺傳變異,為目前DHL的治療策略和靶向藥的探索提供瞭方向,具有良好的指導意義。

化學免疫治療未能滿足DHL患者需求

DHL的標準療法目前尚未建立,當臨床試驗不可用時,化療是DHL患者的首選。與其他彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)相比,DHL 患者采用R-CHOP治療時的OS明顯更差(中位OS: 13個月vs 95個月;3年OS率: 46% vs 75%,HR 3.04,P=0.002)。多項回顧性研究和薈萃分析進一步比較瞭強化治療方案(R-DA-EPOCH,和R-Hyper CVAD或R-CODOX-M/IVAC)與R-CHOP方案在DHL患者中的療效。研究結果發現強化治療方案與PFS改善相關,但與OS改善無關。

註:R-CHOP方案:利妥昔單抗 環磷酰胺 多柔比星 長春新堿 潑尼松

R-DA-EPOCH方案:利妥昔單抗 劑量調整的依托泊苷+強的松+長春新堿+環磷酰胺+表柔黴素

R⁃Hyper CVAD方案:利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿+阿黴素+地塞米松與利妥昔單抗+高劑量甲氨蝶呤 +阿糖胞苷交替使用

R-CODOX-M/R-IVAC方案:利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿+多柔比星聯合甲氨蝶呤;異環磷酰胺+依托泊苷+阿糖胞苷交替使用

基於信號通路改變的靶向單藥治療DHL初見療效

DHL兩種亞型(DHL-BCL2和DHL-BCL6)遺傳變異的發現,有助於推斷兩種亞型的治療敏感性和耐藥性,進而促進相應靶向藥物的探索。

DHL-BCL2的治療關鍵點在於幹預其最易受幹擾的蛋白質,如MYC、BCL2和表觀遺傳調節因子。然而,由於MYC蛋白抑制困難、BCL2蛋白抑制劑單藥治療DHL沒有顯著療效,因此,表觀遺傳調節抑制劑在DHL-BCL2中的應用受到瞭極大的關註,並取得瞭令人滿意的效果。此外,正在進行臨床試驗或者已經完成臨床試驗的靶向各種信號通路的藥物也可能應用於DHL-BCL2亞型的治療,例如PI3K-mTOR通路中的PI3K抑制劑Idelalisib和AKT抑制劑MK2206,以及JAK-STAT通路中的STAT3抑制劑Danvatirsen和JAK2抑制劑Pacritinib。

DHL-BCL6 的特點是MYC和BCL6的雙重易位。與DHL-BCL2相比,目前對DHL-BCL6生物學特點瞭解不夠深入,靶向藥物治療的特異性不夠高,研究集中在靶向DHL-BCL6中發現的紊亂蛋白或通路的藥物。如,NF-κB依賴性基因表達的過度激活是更具侵襲性的ABC亞型DLBCL的重要特征,使用KT-474抑制該通路上遊的IRAK4蛋白以治療ABC亞型DLBCL的研究正在開展中。此外,靶向BCR信號通路、P53信號通路、XPO1、CXCR4也可能成為治療DHL-BCL6的策略。

新型靶向藥物聯合免疫化療未來可期

靶向藥物在單藥治療DHL方面表現出良好的療效和潛力,研究者們又進一步對DHL患者進行瞭聯合方案評估,如NCT04479267(表1)。該研究評估瞭維泊妥珠單抗(Polatuzumab Vedotin,以下簡稱Pola)聯合利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星和潑尼松(R-CHP)在初治雙重或三重打擊淋巴瘤患者中的效果。Pola作為全球首個靶向CD79b的抗體藥物偶聯物(ADC),通過與腫瘤細胞結合並釋細胞毒藥物單甲基澳瑞他汀E(MMAE)到細胞中,導致腫瘤細胞死亡。因此,與化療相比,Pola聯合R-CHP能更好地治療DHL/三打擊淋巴瘤患者[2]。

表1 靶向藥聯合免疫化療相關研究

群英薈·第10期|文獻精讀之B細胞淋巴瘤靶向治療的新方向

專傢熱點討論

在徐永金教授的精彩解讀後,多位專傢就DHL靶向治療展開討論。張會來教授指出,DHL治療在淋巴瘤的治療瓶頸,雖然今年第5版《WHO造血與淋巴組織腫瘤分類》將DHL-BCL6從DHL中分離出來,但不可否認DHL-BCL6患者仍是預後很差的一組人群。李午平教授表示,DHL機制上除瞭MYC導致細胞無限增殖和BCL-2高表達造成細胞凋亡外,還與很多其它因素有關,比如線粒體膜的穩定性、鐵死亡等。譚曉虹教授表示,目前DHL看似可用的靶向藥很多,但實際臨床效果並不好,這可能與DHL高度異質性有關,雖然發現瞭分子通路異常,但是並不清楚具體是哪條分子通路異常作用最大。此外,研究顯示PROTAC技術可改善患者BTK抑制劑耐藥問題,但是真正應用到臨床可能還需要數年時間。目前POLARIX Ⅲ期研究結果已經公佈,總體來說,對於初治DLBCL患者,Pola-R-CHP表現出值得期待的臨床獲益,有望成為DLBCL一線治療的新標準。最後,楊海燕教授總結道,如何優化DHL治療策略是亟待解決的難題,針對DHL的發病機制還需更多研究進行深入的探索。

文獻精讀(二)

Pola在NHL進一步研究中將大有可為

陳曦教授分享瞭Lancet Haematol發表的一篇題目為“Polatuzumab vedotin or pinatuzumab vedotin plus rituximab in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma: final results from a phase 2 randomised study(ROMULUS)(ROMULUS研究:利妥昔單抗聯合Pola或Pinatuzumab vedotin治療復發難治性NHL最終結果)”[3]的文章。該研究證實瞭在R/R DLBCL和濾泡性淋巴瘤(FL)中R-Pola中位緩解持續時間(DOR)優於R-Pina,並且已使用Pola進行NHL的進一步研究。

研究背景

Pola和Pina在1期臨床研究中表現出良好的藥物活性和耐受。ROMULUS是一項隨機、多中心、開放標簽的2期研究,目的是比較利妥昔單抗聯合Pola (R-Pola)或Pina (R-Pina)在R/R DLBCL和R/R FL患者中的作用。

研究方法

患者入組標準:R/R DLBCL或R/R 1-3a級FL,年齡≥18歲,至少有一個雙維度可測量的病灶(CT或MRI最長徑>1.5 cm),ECOG評分0-2分,預期壽命至少12周,肝功能和血液學功能正常。

患者按1:1隨機分配,分別接受R-Pola和R-Pina(R:375 mg/m2 ADC:2.4 mg/kg)治療,每21天一次,直至疾病進展或不可耐受的毒性持續超過1年。

主要研究終點是比較藥物的安全性、耐受性,以及抗腫瘤活性。

研究結果

該研究共納入瞭81例DLBCL以及42例FL患者(實際納入分析的為41例)。

綜合疾病、治療以及既往治療出現利妥昔單抗耐藥、其他治療耐藥或非耐藥情況,個體抗腫瘤反應如圖1所示。

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圖1個體抗腫瘤反應

R/R DLBCL隊列R-Pina組(A),R-Pola(B);R/R FL隊列R-Pina組(C),R-Pola(D)

在R/R DLBCL隊列中,R-Pola組中位DOR優於R-Pina組(13.4個月 vs 6.2個月,圖2),R-Pina組客觀緩解率(ORR)為60%(95% CI 43–74),完全緩解(CR)率為26%(95% CI 14–42),R-Pola組ORR為54%(95%CI 37–70),CR率為21%(95%CI 9–36)。R-Pola組和R-Pina組3-5級不良事件發生率分別為77%和79%。

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圖2 R/R DLBCL隊列 中位DOR

在R/R FL隊列中,R-Pola組中位DOR仍優於R-Pina組 (9.4個月vs 6.5個月,圖3),R-Pola組ORR為62%(95% CI 38–82),CR率為45%(95% CI 23–68),而R-Pina組ORR為 70%(95% CI 46–88),CR率僅為5%(95% CI 01–24)。R-Pola組和R-Pina組3-5級不良事件發生率分別為50%和62%。

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圖3 R/R FL隊列 中位DOR

研究結論

對於R/R DLBCL以及R/R FL患者,R-Pola與R-Pina均是潛在的治療優選,但是與R-Pina相比,R-Pola有更長的中位DOR,且整體獲益-風險比更具優勢,因此研究者選擇Pola進行針對NHL的進一步研究。

專傢熱點討論

在陳曦教授的精彩解讀後,多位專傢就ADC藥物與其他小分子靶向藥的區別和應用前景展開討論。王黎教授指出,對比傳統化療,ADC藥物可帶來更精準的靶向治療,既往科室開展的研究顯示,對於既往接受CAR-T治療失敗或對化療耐藥的患者,Pola BR仍有較好的療效,前景可觀。隨後,金正明教授就聯合治療發表看法,小分子靶向藥物單藥與化療聯合的緩解程度不足,BCL-2抑制劑的加入或可提升療效。對高危患者而言,自體移植聯合細胞免疫治療有較大的治療潛力,即使是對常規強度化療不敏感的患者,經大劑量化療序貫自體移植治療後也有較好療效,再聯合CAR-T治療,有望帶來更深緩解。最後楊海燕教授總結道,對於CAR-T治療失敗的患者,Pola或為一個非常好的治療選擇,對於DHL、伴有TP53突變的高危患者,ADC藥物聯合移植或橋接CAR-T治療可能是未來的發展方向。

本期“群英薈——淋巴瘤診療研究解讀系列會”圓滿結束,下期再見!

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