病例大咖評|金潔教授:千回百折疑無路,峰回路轉入佳境,吉瑞替尼逆風翻盤為AML患者重構生命新生機

靶向藥物在急性髓系白血病(AML)治療領域的不斷發展,使得更多AML患者獲得重生

靶向藥物在急性髓系白血病(AML)治療領域的不斷發展,使得更多AML患者獲得重生。目前,AML治療已經進入新時代,吉瑞替尼作為2021年獲批的中國目前唯一的用於治療復發/難治性(R/R)AML的FLT3抑制劑迸發出別樣的生命力,不僅在單藥治療FLT3突變R/R AML中表現出優異療效,以吉瑞替尼為基礎的聯合治療的療效亦非常顯著,還在維持治療中為AML患者帶來瞭生存獲益。那麼,臨床實踐中,FLT3突變R/R AML患者選用吉瑞替尼治療療效如何呢?什麼時候是開始吉瑞替尼治療的最佳時機?本期,邀請浙江大學醫學院附屬第一醫院王華鋒教授分享一例伴FLT3-ITD、DNMT3A、NPM1共突變的AML患者的治療經過,並特邀浙江大學醫學院附屬第一醫院金潔教授對此病例進行點評,希望可以解開大傢的疑惑!

病例簡介

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基本信息

患者,女,34歲。2020年12月因“發現白細胞升高”入院。患者當時以咽痛、搏動性頭痛,偶伴咳嗽,當地診所中藥治療(具體不詳),療效不佳,遂至當地醫院就診。

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輔助檢查

血常規:WBC 128.75×109/L,Hb 84g/L,PLT 68×109/L

外周細胞形態學:約70%原始細胞

骨髓細胞形態學:原始單核細胞加幼稚單核細胞占67%,骨髓象考慮AML-M5

免疫分型:原始髓系細胞群約占非紅系細胞的65.89%,提示AML可能

突變基因檢測:FLT3-ITD 154.82%,DNMT3A 52.20%,NPM1 48.60%

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病例診斷

AML-M5(FLT3-ITD ,MPN1 ,DNMT3A )

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治療經過

滿懷希望,卻道天不遂人願——初始治療兩療程,療效不佳

2020年11月2日予IA(去甲氧柔紅黴素、阿糖胞苷)方案化療,住院期間發熱,先後予哌拉西林他唑巴坦、註射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南抗感染,泊沙康唑、伏立康唑口服預防性抗真菌感染,化療後出現血三系下降,骨髓抑制伴發熱,予重組人粒細胞刺激因子、輸註血小板等對癥處理。11月30日復查:

骨髓細胞形態學:原始單核細胞比例為4%

微小殘留白血病(MRD)檢測:MRD

突變基因檢測:FLT3-ITD 14.4%,DNMT3A 40.0%,NPM1 74.4%

2020年12月8日骨穿結果顯示單核細胞活躍,原始單核細胞加幼稚單核細胞比例為7%,提示復發。

因考慮骨髓抑制明顯伴血小板輸註無效,配型血小板輸註無效,於2020年12月10日換用VA(維奈克拉、阿紮胞苷)方案化療,2021年1月26日復查顯示:

骨髓細胞形態學:原始單核細胞加幼稚單核細胞比例為7%

MRD檢測:MRD 2.594%

突變基因檢測:FLT3-ITD 5.0%,NPM1 1.5%

不拋棄,生的希望——入組臨床試驗,病情反復

2021年2月5日入組“苯磺酸克立福替尼*”臨床試驗,一療程後,2021-3-3復查骨髓提示疾病仍未緩解:

骨髓細胞形態學:原始單核細胞加幼稚單核細胞比例為5.5%

MRD檢測:MRD 3.055%

突變基因檢測:FLT3-ITD 44.6%,NPM1 14.6%,DNMT3A 28.0%

2021年3月19日再次應用VA方案化療,因骨髓抑制嚴重再次入院,血常規提示WBC 0.3×109/L, Hb 51g/L, PLT 1×109/L。

2021年4月18日出現血尿,血尿400-500mL。

2021年4月22日CT提示小腦出血伴水腫,蛛網膜下出血。

2021年4月19-20日出現頭暈、頭痛、咽痛,塞來昔佈膠囊、曲馬多緩釋片、地塞米松等止痛對癥治療,療效欠佳。次日有劇烈頭痛,不能除外腦出血,頭顱CT平掃顯示:左側小腦半球高密度占位,大腦鐮旁高密度影,考慮血小板重度低下相關性顱內出血、尿道出血,予甘露醇 呋塞米降顱內壓,地塞米松減輕顱內水腫,及止痛對癥,並輸註重組人凝血因子Ⅶa止血,5月28日提示左側小腦半球高密度影,較前病灶范圍縮小、密度減低,水腫好轉;原蛛網膜下腔出血,現片基本吸收。

血象恢復、癥狀改善後予出院,2021年5月25日復查骨髓:

骨髓細胞形態學:原始細胞比例為20%

MRD檢測:MRD 14.810%

不放棄,一線生機——復發後應用吉瑞替尼治療

2021年6月2日應用吉瑞替尼120mg qd單藥治療橋接移植,6月15日復查骨髓:

骨髓細胞形態學:未見原始細胞

MRD檢測:MRD 10.33%

突變基因檢測:FLT3-ITD 12.2%,NPM1 8.7%

山窮水盡疑無路,柳暗花明又一村——移植後吉瑞替尼維持治療一年,持續CR

2021年6月19日起應用FLAG(氟達拉濱、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子)方案預處理,6月24日復查骨穿:

骨髓細胞形態學:骨髓有核細胞減少,未見原始細胞

MRD檢測:MRD 0.571%

2021年7月3日再次出血,血尿伴血塊。

2021年7月4日提前回輸,行親緣全相合造血幹細胞移植(HSCT), 12天血小板植活, 20天粒系植活,於7月23日出倉,情況穩定,MRD陰性、基因轉陰。

2021年9月應用吉瑞替尼維持治療,目前已經維持一年,後續持續CR、MRD和基因陰性。

病例大咖評|金潔教授:千回百折疑無路,峰回路轉入佳境,吉瑞替尼逆風翻盤為AML患者重構生命新生機

王華鋒 教授

浙江大學醫學院附屬第一醫院 血液科 博士/副主任醫師/碩導

美國City of Hope國傢醫學中心博士後

美國佈朗大學以及英國Royal Free Hospital訪問學者

浙江省551人才計劃醫壇新秀

中國抗癌協會血液病轉化委員會青年委員

浙江省醫師協會血液學分會秘書

浙江省領軍型創新創業團隊成員

主持國傢及省部級課題多項

發表SCI論文20餘篇,其中以第一作者或通訊作者發表18篇,分別發表在Lancet Hematology、Leukemia、Clinical Transitional Medicine、Blood Cancer Journal等期刊,總影響因子超120分

國際會議口頭報告及摘要報告多次,獲得4次美國血液學年會ASH Abstract Achievement Award

浙江省衛生科技進步二等獎(3/10)

病例點評

AML是臨床常見的惡性血液腫瘤之一,R/R AML因缺乏標準治療方案成為臨床診療面臨的主要挑戰。隨著對AML發病機制的深入探索,分層治療成為AML診療策略制定的核心。R/R AML的治療按照年齡、體能狀況、突變基因等進行分層,對於適合化療的患者,可以選擇誘導化療方案;如果患者伴有FLT3突變等基因突變特征,則可以選擇FLT3抑制劑等靶向藥物1。治療隨訪過程中微小殘留病(MRD)亦成為當前基本的預後分層指標,未能達到MRD陰性或者MRD復發與疾病復發和不良結局相關2。

FLT3突變是AML患者中最常見的突變之一。過去,AML治療主要采用化療方案,然而FLT3突變R/R AML患者接受挽救性化療臨床獲益不佳3。近年來,FLT3抑制劑吉瑞替尼在R/R AML領域的突破備受關註。一項國際、多中心、開放性Ⅲ期ADMIRAL研究4顯示,與挽救性化療相比,吉瑞替尼單藥治療在FLT3突變R/R AML治療中緩解率獲益(完全緩解和伴部分血液學恢復的完全緩解率,34.0% vs 15.3%)和遠期生存獲益(中位總生存,9.3個月 vs 5.6個月,p。此外,ADMIRAL研究亞組結果分析顯示:共突變基因最多的是NPM1(46.6%)和DNMT3A(31.0%),在伴有NPM1和DNMT3A共突變的患者中吉瑞替尼組較化療組顯示出更大的生存獲益。

本病例患者33歲,為年輕患者,且伴有FLT3-ITD、DNMT3A、MPN1突變,予IA、VA方案等誘導治療後仍復發,經吉瑞替尼單藥治療後行HSCT,後續應用吉瑞替尼維持治療已一年,達持續CR、MRD陰性、基因轉陰。這是吉瑞替尼單藥治療FLT3突變且合並其他突變R/R AML患者的成功病例。吉瑞替尼單藥治療使AML患者獲得瞭更長生存,相信隨著其聯合治療等更多臨床探索,將有望進一步提高AML的療效,能為AML患者帶來更多臨床獲益。

病例大咖評|金潔教授:千回百折疑無路,峰回路轉入佳境,吉瑞替尼逆風翻盤為AML患者重構生命新生機

金潔 教授

醫學博士,教授,博士生導師

享受國務院特殊政府津貼,全國衛生系統先進工作者

浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科名譽主任

浙江大學血液腫瘤(診治)重點實驗室主任

國傢衛健委臨床重點學科-浙一醫院血液學科帶頭人

浙江省血液病臨床醫學研究中心主任

浙江大學癌癥研究院惡性血液病基礎與臨床研究負責人

浙江省重點創新團隊-白血病基礎與臨床研究創新團隊帶頭人

中國女醫師協會血液學專委會主任委員

抗癌協會血液疾病轉化醫學前任主任委員

CSCO中國抗白血病聯盟副主任委員

中國醫師協會血液學會常務委員

中國醫師協會整合血液學會副主任委員

CSCO抗白血病聯盟副主任委員

CSCO抗淋巴瘤聯盟常務委員

海峽兩岸血液學會常務委員

中國健促會血液學會常務委員

浙江醫學會血液學分會前任主任委員

浙江省醫師學會血液學分會會長

在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia、JHO等SCI收錄雜志上發表學術論文280餘篇,以第一獲獎人獲得國傢科技進步二等獎1項、浙江省科技進步一等獎2項

參考文獻:

1.中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組.中國復發難治性急性髓系白血病診療指南(2021年版)[J].中華血液學雜志,2021,42(08):624-627.

2.Heuser M, Freeman SD, Ossenkoppele GJ, et al. 2021 Update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood. 2021 Dec 30;138(26):2753-2767.

3.Cortes JE, Khaled S, Martinelli G, et al. Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD acute myeloid leukaemia (QuANTUM-R): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):984-997.

4.Perl AE, Martinelli G, Cortes J, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N. Engl. J. Med. 2019;381:1728-1740.

*苯磺酸克立福替尼未獲中國NMPA審批,此內容僅供臨床交流使用。

文章內容僅限醫療衛生專業人士學術交流使用。

編輯:五月

審校:Janet

排版:moly

執行:Wenting

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