營養性肥胖和代謝性疾病中營養代謝的晝夜節律調節

sean編譯 醫學營養MNT 2022-08-03 23:04 發表於北京摘 要

sean編譯 醫學營養MNT 2022-08-03 23:04 發表於北京

營養性肥胖和代謝性疾病中營養代謝的晝夜節律調節

營養性肥胖和代謝性疾病中營養代謝的晝夜節律調節

營養性肥胖和代謝性疾病中營養代謝的晝夜節律調節

摘 要

肥胖和其他代謝性疾病是工業化社會中特別普遍的主要公共衛生問題,在工業化社會中,晝夜節律受到倒班工作、時差和/或社會義務的幹擾。在哺乳動物中,日光通過啟動分子時鐘基因的轉錄/翻譯反饋回路 (TTFL),將下丘腦視交叉上核(SCN)帶入24h周期。TTFL對時鐘控制基因的下遊影響使SCN能夠為大多數生理、代謝和行為過程設定節奏。然而,TTFL無處不在,並在全身組織中振蕩。SCN之外的組織被攜帶到其他信號,例如進食/禁食狀態,而不是光輸入。這個系統需要相當大的生物靈活性,因為它的功能是在24小時內保持不同條件下的動態平衡。面對晝夜節律紊亂(例如,時差和倒班工作)或肥胖導致的新陳代謝靈活性下降,這種微調的機制就會崩潰。事實上,人類和嚙齒動物的研究都發現,當內源性晝夜節律與外部提示不一致時,肥胖和代謝性疾病就會發生。在接下來的綜述中,我們將深入探討營養代謝的晝夜節律性,並討論肥胖作為一種晝夜疾病。

關鍵詞:晝夜節律;肥胖 ;分子鐘;代謝

https://doi.org/10.3390/nu14153136

發佈時間:2022 年 7 月 29 日

營養性肥胖和代謝性疾病中營養代謝的晝夜節律調節

營養性肥胖和代謝性疾病中營養代謝的晝夜節律調節

一、簡介

肥胖和代謝疾病是現代世界中最普遍和最昂貴的健康問題之一。肥胖與多種嚴重合並癥密切相關,例如 II 型糖尿病 (T2DM)、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、心血管疾病,以及最近的 COVID-19嚴重程度[1-5]。在美國,超過 42% 的成年人目前被認為是肥胖的 [6]。鑒於這些合並癥是世界上過早死亡的主要原因之一,預防和治療肥胖癥正成為一項日益重要的公共衛生任務 [6]。

盡管肥胖和代謝疾病的原因和表現是多因素的,但它們在具有促進晝夜節律紊亂的外部壓力的人群中尤為普遍 [7-9]。例如,幾十年來對超過 140,000 名女性進行的護士健康研究評估瞭她們患慢性病的風險,該研究表明,與那些工作時間更一致的人相比,那些輪班工作的人更容易患上 T2DM 等代謝疾病 [10]。

不斷進食、娛樂、輪班工作和跨時區航班推動著人類晝夜節律系統的極限。“晝夜節律”這個詞來自拉丁詞circa,意思是“大約”,而die意思是“一天”;因此,晝夜節律被定義為根據大約 24 小時的時間表振蕩並在沒有外部刺激輸入的情況下持續重復的生物模式 [11-12]。許多生物過程表現出晝夜節律性,並致力於在 24 小時內存在的不同環境狀態下維持代謝靈活性和有機體穩態 [13-17]。環境(即食物供應、光照強度、環境溫度等)和處於該環境下的個體的需求在 24 小時內劇烈波動,這需要一個能夠快速有效地適應外部變化的靈活代謝系統。

然而,肥胖和代謝疾病的一個標志是在代謝狀態之間有效適應的能力下降 [18-21]。此外,當內源性晝夜節律起搏與外部環境不一致時,這種微調機制就會失效,並被發現是一系列疾病狀態的重要危險因素,包括心血管疾病、物質使用障礙、註意力缺陷多動障礙(ADHD),以及某些精神和神經退行性疾病,如癡呆、抑鬱和焦慮,以及肥胖和代謝疾病 [22-31].

在本文中,代謝靈活性將作為晝夜節律系統的穩態成分進行研究,特別關註肥胖狀態下的晝夜節律功能障礙。更準確地說,我們的目標是對已知的營養代謝晝夜節律進行回顧,同時對肥胖作為一種晝夜節律疾病進行深入討論。

2. 晝夜生物學

生活在地球表面的所有哺乳動物的節奏都是由地球繞太陽旋轉決定的。太陽的光信號從視網膜神經節傳遞到下丘腦視交叉上核 (SCN) [32-33]。SCN 是一種雙側結構,位於下丘腦前腹側視交叉的正上方。它按神經化學成分排列成兩個區域:背殼,主要由含有精氨酸加壓素 (AVP) 的神經元組成,腹側核心,主要包含血管活性腸多肽 (VIP) 神經元 [32-33]。VIPergic 核心神經元接收來自視網膜的光誘導信號,這些信號通過腹殼共振以同步 SCN 內的活動並增強整個身體的節律信號 [32-34]。從這個意義上說,SCN 可以被認為是“主”晝夜調節器。由於以下觀察結果而獲得這一區別:(1)小鼠的 SCN 消融導致在沒有光的情況下出現心律失常的行為節律;(2) SCN 消融使動物無法在行為上適應光照時間表;(3) SCN 消融的動物,在移植有節律動物的 SCN 後,采用供體的節律行為模式 [35-36]。

在分子水平上,日光通過在轉錄/翻譯反饋回路 (TTFL) 中啟動時鐘基因的轉錄和翻譯,將 SCN 神經元的節律帶入約 24 小時的周期(圖 1)。晝夜節律 TTFL 由蛋白質 BMAL1、CLOCK/NPAS2、PER1-3、CRY1/2 和 ROR 和 REV-ERBα/β 組成,所有這些蛋白質在進化過程中都表現出非常高的保守性 [12 13 32 37]。BMAL1、CLOCK/NPAS2 和 ROR 構成環路的正臂(圖 1a),而 PER、CRY 和 REV-ERB 構成負臂(圖 1乙)。BMAL1 和 CLOCK/NPAS2 在細胞質中形成異二聚體,並在易位至細胞核後激活Per、Cry和Rev-erb上的基因表達。PER 和 CRY 在細胞質中形成復合物並返回細胞核以抑制 BMAL1::CLOCK/NPAS2 [12 13 32 37] 的轉錄活性(圖 1a)。REV-ERB 是Bmal1和Npas2的組成型阻遏物,通過主動抑制 ROR 反應元件 (RORE) 處的基因轉錄而發揮作用 [38-39](圖 1乙)。因此,PER::CRY 復合物和 REV-ERB 的積累會降低 BMAL1、CLOCK 和 NPAS2 的水平。TTFL 正臂的豐度和活性降低會降低負臂成分的轉錄,從而解除對正臂表達的抑制以重新啟動 TTFL。此外,與 CRY 復合的 PER 將抑制 REV-ERB 對Bmal1 [ 40 ] 的抑制(圖1b)。這一系列互鎖的調節環創造瞭核心時鐘基因表達的穩定和精確的振蕩模式。

營養性肥胖和代謝性疾病中營養代謝的晝夜節律調節

圖 1. 晝夜轉錄-翻譯反饋回路 (TTFL)。(一)TTFL的正臂(1)ROR與RORE結合啟動Bmal1,CLOCK和Npas2的轉錄,繼而穿梭到細胞質進行翻譯。(2) BMAL1和CLOCK/NPAS2在細胞質中形成復合物。(3) BMAL1:CLOCK/NPAS2 復合物易位至細胞核,與 E-box 元件結合,從而 (4) 上調Per、Cry和Rev-erbα / β等核心時鐘基因的轉錄;(二) TTFL (1) PER 和 CRY 的負臂形成一個復合物, (2) 易位到細胞核並抑制 BMAL1::CLOCK/NPAS2 的轉錄活性。REV-ERBα/β 易位至細胞核並抑制Bmal1、Clock和Npas2的轉錄。(4) PER 單體抑制 REV-ERBα/β。

核心時鐘成分對時鐘控制基因的下遊影響使 SCN 能夠協調許多生理、代謝和行為過程的節律[12 13 34 41]。事實上,幾乎一半的哺乳動物基因組在其表達模式中表現出節律性[42]。因此,人們認為生物鐘在系統發揮作用,在這個系統中,SCN 是光帶節律的頂級調節器。然而,核心時鐘基因無處不在,並在整個身體的 TTFL 內振蕩,同時調節高度特異性和針對相關組織功能量身定制的時鐘控制基因 [37]。外周組織,特別是肝臟和脂肪組織,對作為晝夜節律信號的營養線索高度敏感[43-48]。因此,在考慮晝夜節律系統及其在行為節律性以外的過程中的功能時,很難建立明確的晝夜節律控制層次。接下來,我們更詳細地回顧瞭這些外周節律,特別是在通過進食和禁食傳播的節律如何幫助維持 SCN 以外組織的代謝靈活性的背景下。

3. 喂食和禁食的節奏

碳水化合物、脂質和蛋白質代謝的節律已在人類和嚙齒動物種群的先前出版物中詳細介紹 [49-57]。在活動期(人類的光周期(圖 2);嚙齒動物的暗周期),食物消耗會導致血糖升高,從而導致骨骼肌和肝臟中葡萄糖吸收和糖原合成增加 [58-61](圖2)。脂質也更容易吸收,脂蛋白脂肪酶活性增加 [59 62-64](圖 2)。骨骼肌和肝臟中的氨基酸吸收量和蛋白質合成量也被發現在活動期食物消耗期間增加 [65-67](圖 2)。

營養性肥胖和代謝性疾病中營養代謝的晝夜節律調節

圖 2.人體代謝時鐘。在活躍期,食物消耗導致血糖升高,從而引起葡萄糖吸收和糖原合成的增加。脂質也更容易被吸收,並且脂蛋白脂肪酶 (LPL) 活性增加。在活躍期食物消耗期間氨基酸吸收和蛋白質合成增加。碳水化合物在早期活性階段更容易代謝,而脂質和蛋白質在晚期活性階段優先代謝。非活性階段的特征是分解代謝過程的增加。糖原分解被上調,脂肪分解增加。在不活動期間,谷氨酰胺合酶和自噬途徑被上調。由BioRender.com創建(2022 年 6 月 28 日訪問)。

活動期大量營養素代謝的進一步分解表明,碳水化合物在活動早期更受青睞且更容易代謝,而脂質和蛋白質在活動後期優先代謝[49 51](圖 2)。相比之下,非活動階段人類的暗周期(圖 2);嚙齒動物的光周期)的特點是分解代謝過程的增加[49 68 69]。骨骼肌和肝臟中的糖原分解上調,而脂肪組織中的脂肪分解增加 [58-61]。在不活動期間,骨骼肌和心肌組織以及肝臟中的谷氨酰胺合酶和自噬途徑被上調 [68 70 71](圖 2)。

大量營養素水平的新陳代謝節律緊跟進食/禁食周期 [ 72 ]。禁食 24 小時後,大約 80% 的振蕩轉錄物在小鼠肝臟中失去節律性 [ 60 ]。類似地,在反相喂養計劃(在黑暗中喂養並在有光照時禁食)的小鼠肝臟中的核心時鐘基因表達相移瞭大約 12 小時,表明喂養計劃和節律之間存在高度相互依賴的關系。外圍時鐘 [ 45 , 73]。這些結果表明,當進食/禁食周期被打亂時,外周組織——尤其是肝臟——可能會使 SCN 處於節律層次結構中。事實上,即使在 SCN 消融的情況下,動物的進食/禁食周期也可以部分恢復外周組織基因表達的晝夜節律振蕩 [ 74 , 75 ]。

在節律性和新陳代謝的交匯處發現瞭核心時鐘 TTFL 的幾個組成部分(圖 3)。Bmal1的全身敲除( Bmal1 -KO) 完全消除瞭中樞和外周節律性,導致行為心律失常之外的無數健康問題(例如,低體重、縮短壽命、低活動) [ 76、77、78 ]。最近使用具有僅肝臟Bmal1重建 (Liver-RE) 的Bmal1 -KO 模型的研究發現,恢復肝臟Bmal1表達導致肝核心時鐘和碳水化合物代謝基因的節律性振蕩。然而,Liver-RE 並未挽救體重、壽命和肝肝代謝,這表明Bmal1在整個晝夜節律系統中的重要性 [ 79 , 80 ]。

營養性肥胖和代謝性疾病中營養代謝的晝夜節律調節

圖 3. 選擇分子時鐘敲除的影響。由分子鐘敲除引起的選擇代謝效應的例子。由BioRender.com創建(2022 年 6 月 28 日訪問)。

類似地,可以發現 CRY 與晝夜節律系統外的核受體相互作用,以調節新陳代謝並對幾種核受體的活性施加晝夜節律性。在一項專門檢查糖皮質激素受體 (GR) 的研究中,發現 CRY 可抑制 GR 表達。Cry缺乏會導致葡萄糖耐受不良和高水平的皮質酮 [ 81 ]。CRY1 和 2 還與 PPARd 相互作用以調節脂質代謝和運動能力 [ 82 ]。

REV-ERBα 和 β 核受體也是節律代謝的關鍵調節劑。在分子生物鐘中,REV-ERBα 和 β 相互補償,但 REV-ERBα 似乎是更占優勢的異構體 [ 83 ]。它已被證明可以抑制涉及代謝穩態的幾個基因,包括糖異生基因葡萄糖 6-磷酸酶 [ 84 ] 和載脂蛋白 C-III (apoC-III),它調節甘油三酯和極低密度脂蛋白 [ 85 , 86 ]。REV-ERBs 的完全喪失破壞瞭有節奏的基因表達,其范圍類似於其他核心時鐘雙敲除,如Cry1 / 2和Per1 / 2 [ 87].

最近的研究評估瞭 REV-ERB 在代謝中的組織特異性作用。Rev-erbα和Rev-erbβ的肝細胞特異性敲除導致肝臟脂質代謝中斷,導致肝臟極度脂肪變性和代謝節律顯著抑制 [ 45 ]。相比之下,SCN 特異性Rev-erbα / β雙敲除將代謝和行為節律改變瞭大約 3 小時,將受影響的小鼠模型引入大約 21 小時。SCN Rev-erbα / β缺失也使小鼠在喂食高脂肪飲食時更容易出現急性體重增加,表明 REV-ERBs 在預防飲食引起的肥胖中發揮重要作用。重要的是,將受影響小鼠的光/暗周期重新調整到其內源性 21 小時時鐘似乎可以挽救 SCN Rev-erβ雙敲除的不利代謝影響 [ 24 ]。這一結果突出瞭當有機體晝夜節律與環境光/暗線索之間存在失調時發生的代價高昂的代謝後果。由於 REV-ERBs 對Bmal1和代謝穩態的影響,它們被認為是晝夜節律和新陳代謝交匯處的關鍵調節劑——特別是因為它與進食和禁食有關。

4.限時喂食/進食

嚙齒類動物限時進食 (TRF) 或人類限時進食 ( TRE ) 已被證明對動物和人體模型的代謝健康有積極影響(表1)[ 43、44、46、88、8990 , 91 ]。TRF 致力於使食物攝入的時間與營養代謝的自然晝夜節律同步。它通過在 24 小時內執行不同的進食和禁食時間表來誘導有節奏的代謝靈活性時間表。利用 TRF 的研究發現,在生物體活躍期將食物消耗限制在 ≈9 小時窗口內可以改善葡萄糖代謝、胰島素信號傳導並減少 NAFLD 的標志物。[ 43,44,46,88,92]

表 1. 選定的限時進食/進食研究及其對代謝健康的影響。

學習

生物

TRF/TRE 的時序

TRF/TRE 的長度

對新陳代謝和健康的影響

佈雷等人。國際肥胖雜志 2010 [ 88 ]

FVB/N 鼠標

8 小時

12 周

對 HFD 引起的體重增加沒有保護作用,但改善瞭葡萄糖和脂質代謝

羽鳥等人。細胞代謝 2012

C57Bl/6J 鼠標

8 小時

17 周

防止 HFD 引起的葡萄糖和脂質代謝中斷

根據Chaix等人的說法。細胞代謝 2014 [ 44 ]。

C57Bl/6J 鼠標

8–12 小時范圍

12-36 周

8-9 小時范圍內可防止飲食引起的體重增加、炎癥、高血糖、高胰島素血癥和代謝物通量中斷

韋倫斯等人。當代生物學 2017 [ 93 ]

健康的人類男性

活動後期 5 小時

6天

脂肪 Per2 表達的變化,保留的行為活動,TRE 對健康男性沒有額外的代謝益處

伍迪等人。新陳代謝 2018 [ 46 ]

C57Bl/6N 鼠標

8 小時

4周和10周

對 HFD 引起的體重增加沒有保護作用,但代謝靈活性、胰島素和葡萄糖耐量以及肝脂肪變性

薩頓等人。細胞代謝 2018 [ 91 ]

糖尿病前期男性

早期活動期 6-7 小時

5天

改善胰島素敏感性、胰腺β細胞反應性、血壓和氧化應激標志物

Jamshed 等人。營養素 2019 [ 94 ]

糖尿病前期人類男性和女性

早期活動期 7 小時

4天

改善血糖波動並增加自噬和抗衰老標志物

威爾金森等人。細胞新陳代謝 2020 [ 89 ]

患有代謝綜合征的人類男性和女性

10 小時

12 周

降低體重、血壓、膽固醇和 A1C,同時改善睡眠質量

雖然 TRF 的表型效應令人鼓舞,但值得註意的是,下丘腦和 SCN 內的時鐘基因如Rev-erbα、Bmal1和Per2對飲食引起的變化具有抵抗力,並且已被證明在正常食物中保持節律性。和西方飲食 (WD) 喂養的動物 [ 24 , 47 , 95 ]。此外,將反相饋送 (RPF) 應用於外周組織以及各種其他大腦區域中的非活動相移Per1 / 2表達,但不在 SCN [ 96]。這些研究表明,SCN 對營養變化具有抵抗力,並暗示在 SCN 之外存在一種或多種食物可攜帶振蕩器 (FEO)。在撰寫本文時,肝臟是 FEO 最可行的位置,因為即使在黑暗:暗光條件下,15% 的肝臟轉錄組仍保持晝夜節律振蕩 [ 60 ]。

自從提出存在一個或多個 FEO 以來,已經啟動瞭許多研究計劃來確定它們的位置並更好地瞭解它們的作用機制。TRF 研究一直是檢查細胞自主 FEO 的最流行方法。此外,TRF 已多次被檢查為替代傳統限制性節食的時間療法,以改善代謝健康。Hatori等人發表瞭一項開創性的大規模生理和代謝 TRF 研究:給小鼠喂食標準嚙齒動物食物或高脂肪飲食(60% 脂肪/千卡),並且在活動期間僅允許八小時的食物獲取。受限制的動物消耗的卡路裡數量與隨意消耗的動物相同,但時間限制的 HFD 動物受到保護,免受飲食的代謝影響。Per2、Bmal1、Rev-erbα和Cry1在高脂喂養小鼠的肝臟中,同時保護免受飲食引起的對葡萄糖和脂質穩態的損害 [ 43 ]。

同一組隨後的一項研究檢查瞭幾種不同的喂養模式和限制 8 到 12 小時的 TRF 時間表,發現少於 12 小時的 TRF 時間表在防止體重增加和代謝紊亂方面最有效 [ 44]。在高脂肪和高果糖喂養的小鼠中,8-9 小時的 TRF 計劃可有效防止體重增加、炎癥、高血糖和高胰島素血癥。TRF 還改善瞭高脂肪和高果糖喂養動物的代謝特征,與進食和禁食狀態有關的轉錄物和代謝物有明顯的節律性分離。然而,TRF 似乎不太可能產生實質性的“遺留效應”——即一種治療即使在停止後仍可能繼續有益的想法。在停止嚴格的 TRF 方案後,僅觀察到相關的代謝益處僅持續兩天,因為動物迅速采用瞭即興基因簽名,失去瞭 TRF 先前賦予的保護 [ 44 ]。

其他實驗室已經證實瞭其中許多發現,但它們對體重的影響程度不同。2010 年的一項研究將 12 小時 TRF 與 8 小時 TRF 進行瞭比較,發現 8 小時 TRF 在改善代謝健康方面最有效。與 Hatori 等人的上述發現相反。和 Chaix 等人,未發現 8 小時 TRF 計劃可降低體重或體脂 [ 88 ]。2018 年的一項研究檢查瞭 TRF 的逆轉潛力而不是其保護作用,發現在 8 小時 TRF 計劃中 4 或 10 周後體重和體脂沒有顯著下降 [ 46 ]。然而,重要的是,TRF 改善瞭代謝靈活性以及肝臟甘油三酯含量、胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良的標志物,這表明將營養代謝的節律與營養可用性保持一致可以改善代謝健康,而與體重減輕無關 [ 46 ]。

2017 年的一項研究發現,進餐時間也能夠改變人類的代謝節律。進餐時間 5.5 小時的變化導致健康年輕男性的循環葡萄糖顯著延遲。換餐不會改變循環胰島素或甘油三酯,但確實會導致白色脂肪組織中Per2的相位延遲。所有參與者都保持正常的睡眠模式,結果與嚙齒動物一樣,人類 SCN 對進餐時間有抵抗力 [ 93]。2018 年,TRE 范式被應用於糖尿病前期男性,以探索其作為改善代謝健康的臨床方法的實用性。在這裡,他們發現在下午 3 點之前(早期 TRE,eTRE,≈6 小時)吃完所有飯菜的人顯著改善瞭胰島素敏感性、胰腺 β 細胞反應性、血壓和氧化應激標志物。與允許進食整整 12 小時的個體相比,eTRE 組的體重沒有減輕,這意味著與小鼠一樣,TRE 的代謝益處與體重減輕無關 [ 91 ]。在同一實驗室對另一組糖尿病前期男性和女性進行的後續研究中,他們發現 eTRE 改善瞭血糖波動的強度,並表明 eTRE 可能會增加自噬以促進抗衰老作用 [ 94 ]。

有更多證據表明限時喂養最適合已經患有代謝功能障礙的個體。Wilkinson 等人 2020 年的一項研究。表明 TRE 導致空腹血糖水平急劇下降,特別是在已經患有糖尿病或糖尿病前期的個體中。TRE 還使個體在高碳水化合物膳食後不易受到血糖大幅波動的影響。同一項研究發現,在 12 周內將熱量攝入限制在 10 小時的喂食窗口會導致先前被診斷患有代謝綜合征的患者的體重和腰圍顯著下降——大於健康個體所經歷的 TRE 引起的體重減輕. 盡管通過標準節食策略獲得瞭相似的減肥效果 [89 ]。然而,最近的研究結果表明,與單獨的熱量限制或時間限制喂養相比,限時進食計劃中的熱量限制可以在更大程度上改善幸福感並延長壽命 [ 97 ]。

與限時進食/進食一樣有希望的治療幹預措施似乎是,更大規模的研究(尤其是在人類中)和對 TRF/TRE 協議的更強有力的監管是必要的,然後它才能成為一種可靠的、主流的肥胖治療方法。需要更深入地研究 TRF/TRE 對特定患者群體和其他疾病機制(神經、精神和心血管)的影響,以更好地瞭解並最終瞭解其全部治療潛力。無論如何,TRF/TRE 作為肥胖治療的明顯可行性仍然是該領域未來研究的一個令人興奮的途徑。

5. 肥胖作為一種晝夜節律疾病

現代世界全天 24 小時都在活躍。不斷獲得食物、娛樂、輪班工作和跨時區航班推動瞭人類晝夜節律生理的極限。晝夜節律系統已經進化為在時間上分離細胞狀態,並促進對 24 小時一天不同環境需求的代謝反應的靈活性(Gerhart-Hines 和 Lazar,2015)。然而,當內源性晝夜節律起搏與光明,黑暗周期不一致時,可能會出現無數的健康問題——統稱為晝夜節律病假[ 26 ]。

睡眠中斷是導致晝夜病假和代謝功能障礙的主要原因。事實上,僅僅一晚的睡眠障礙就會損害人類的葡萄糖代謝 [ 27 , 28 , 29 ]。晚睡且睡眠時間短的人比經常獲得優質睡眠的人更容易肥胖[ 98 , 99 ]。睡眠質量和數量的下降也會增加患 T2DM 的風險 [ 30 , 31 , 98 ]。睡眠障礙會提高食欲素介導的交感神經系統活動,從而導致糖異生升高,並可能導致葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗 [ 100]。重要的是,褪黑激素的表達是組成型的,不會在糖尿病或肥胖癥患者中以晝夜節律方式波動,這進一步表明睡眠和新陳代謝的節律彼此密切相關 。因此,人類服用外源性褪黑激素可以預防體重增加、高血糖、高胰島素血癥和高脂血癥 [ 101 , 102 , 103 , 104 ]。

即使睡眠數量或質量沒有顯著改變,飲食也會影響晝夜健康。如前所述,包括人類在內的所有動物都在喂食和禁食之間交替。生物鐘結構背後的主要進化理論之一是它用於建立這些代謝狀態之間的時間分離。這一理論得到瞭節律性和代謝靈活性的破壞,以及整體健康狀況的下降的支持,這是在不維持不同的進食/禁食狀態時導致的 [ 105 ]。

在食物喂養的小鼠中,與在活躍期喂養的 TRF 小鼠相比,在非活躍期進行反相喂養 (RPF) 會導致甘油三酯升高、葡萄糖代謝改變和體重增加 [ 106 ]。當非活動相移工作范式與 RPF 相結合時,這種表型會更加嚴重。然而,值得註意的是,TRF 能夠在不活動階段糾正輪班工作的代謝後果。使用活躍 TRF 的不活躍工人糾正瞭活動節律、血糖和甘油三酯水平,體重顯著降低 [ 106 ]。

Yasumoto 等人 2016 年的一項研究。發現 RPF 還增加瞭血漿皮質酮、胰島素和瘦素水平 [ 107 ]。在分子水平上,RPF 導致肝臟、白色脂肪組織和骨骼肌中的核心時鐘基因發生相位延遲或偏移 [ 107 ]。這與 Guan 等人最近的工作一致,這表明 RPF 方案的實施導致核心時鐘基因(如Reverbα / β、Bmal1和幾乎所有振蕩基因)的表達發生瞭大約 12 小時的相移。肝臟 [ 45]。總而言之,攝食模式和晝夜節律基因表達之間的密切一致表明,攝食是肝臟等外圍時鐘的重要計時。更廣泛地說,RPF 的代謝後果表明,將食物消耗與身體的自然內部時鐘分離對整體健康有害。

Panda 團隊在 2019 年的一項研究發現,肝臟特異性缺失關鍵核心時鐘基因(如Rev-erbα/β和Bmal1 ),以及Cry1/Cry2的全身敲除,導致小鼠體重急劇增加,曾經一度再次表明完整的晝夜節律系統對於維持代謝穩態至關重要 [ 92]。然而,TRF 的實施減輕瞭缺少核心時鐘機制的表型後果。即使在沒有這些關鍵的核心時鐘組件的情況下,TRF 小鼠也明顯更能抵抗超重。從廣義上講,他們的研究結果表明,進食和禁食的節奏可能能夠逆轉由缺乏核心時鐘元件引起的基因表達變化 [ 92 ]。

自然的晝夜節律振蕩也可以減輕與高脂肪飲食相關的代謝後果。Rev-erbα和Rev-erbβ的 SCN 特異性缺失將它們的內部生物鐘改變瞭大約三個小時;他們發現,與 REV-ERB 核受體保持完整的小鼠相比,雙基因敲除小鼠也更容易受到 HFD 引起的體重增加的影響 [ 24 ]。其他研究觀察到對核心時鐘基因缺失或突變的類似表型影響[ 108 ];例如,改變內部小鼠時鐘的時鐘突變也使小鼠更容易出現體重增加和高瘦素血癥 [ 109 , 110]。在這兩種情況下,生物內源性時鐘和環境光線索之間的不同步加劇瞭代謝功能障礙。因此,適當運作的核心時鐘機制對於維持代謝穩態是不可或缺的。稍有不同的是,晝夜節律基因表達與外部光/暗循環之間的錯位阻礙瞭對高脂肪飲食(例如飲食引起的肥胖)的代謝影響的身體保護。

雖然破壞核心時鐘基因的節律性表達會導致暴露於高脂肪飲食後的表型變化,但因果關系似乎在兩個方向上擺動——也就是說,高脂肪食物的攝入也被發現會改變和抑制模式晝夜節律基因表達 。事實上,在高脂飲食小鼠的肝臟和白色脂肪組織中,Clock、Bmal1和Per2基因表達的節律性顯著降低 [ 44 , 47 , 95]。HFD 對代謝靈活性有重要影響,使生物體更難在碳水化合物和脂質代謝之間轉換 [ 44 , 46 , 47 ]。這些結果結合起來表明,有節奏的基因表達模式是各種代謝過程的關鍵介質。對核心時鐘機制的分子破壞似乎增加瞭肥胖和 T2DM 等多種代謝疾病狀態的傾向。除瞭遺傳學,高脂肪飲食等飲食選擇可能會顛覆人體的自然晝夜節律,從而形成一個自我強化的代謝功能障礙循環,可能對健康造成嚴重後果。

6。結論

對文獻的研究表明,生物鐘在代謝性能的調節中起著至關重要的作用。在這篇綜述中,我們使用以代謝為中心的鏡頭來探索晝夜節律生物學與肥胖和 II 型糖尿病等流行疾病的發病機制的交叉點。隨著核心時鐘機制和新陳代謝之間的相互作用變得更加清晰,這種關系似乎有望提供各種新療法來對抗代謝功能障礙。

事實上,生物鐘可以用來治療人類疾病。除瞭限時喂養外,其他幾種時間治療幹預措施可能具有有希望的臨床應用。已發現在高碳水化合物膳食之前特定時間施用某些零卡路裡甜味劑(其激活促進葡萄糖代謝和抑制食欲的蛋白質)具有糾正高血糖和飲食引起的肥胖的特性。對於時間療法可能帶來的代謝益處,重要的是要超越喂養模式。例如,與動物處於活動期時相比,在睡眠期間長期給予食欲素激動劑在改善葡萄糖耐量方面更有效 [ 111]。盡管這些結果支持瞭給藥時機很重要的假設,但時間療法仍然是該領域的一個新研究領域,在時間療法成為人類治療的廣泛可及的護理標準方面還需要做更多的工作疾病。然而,研究人員發現生物鐘在復雜疾病機制中的作用的快速步伐表明,時間療法的未來比以往任何時候都更加光明。

參考文獻

References

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